近年來，mRNA療法展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢和巨大潛力，在腫瘤治療新藥開發(fā)與臨床應(yīng)用領(lǐng)域成為全世界的研究熱點。2023年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予mRNA技術(shù)的兩位奠基人——卡塔琳·考里科和德魯·韋斯曼。

“mRNA技術(shù)的可行性、快速響應(yīng)能力與大規(guī)模生產(chǎn)能力已得到初步驗證，該技術(shù)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。”浙江大學藥學院、金華研究院研究員李洪軍介紹。

綜合優(yōu)勢明顯 應(yīng)用方式廣泛

浙江大學藥學院研究員劉帥介紹，mRNA療法通過人工合成的mRNA將特定基因信息傳遞到細胞內(nèi)，以產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)，可治療腫瘤、傳染病、自身免疫性疾病等。

mRNA療法具有靈活性高、安全性好、可擴展性強等優(yōu)勢。李洪軍告訴科技日報記者，mRNA序列可以根據(jù)不同患者的腫瘤抗原進行快速設(shè)計和合成，具有個性化治療疾病的潛力。與DNA相比，mRNA不會整合到宿主基因組中，引發(fā)基因突變的風險更低。此外，mRNA的生產(chǎn)較為容易，可進行大規(guī)模生產(chǎn)。

基于不同作用原理，mRNA療法具有不同腫瘤治療方式。劉帥介紹，mRNA療法能夠激活患者的免疫系統(tǒng)，幫助人體識別和攻擊腫瘤細胞。研究人員可編碼腫瘤抗原的mRNA，并將其注入患者體內(nèi)，使宿主細胞產(chǎn)生抗原蛋白。抗原蛋白被免疫細胞識別后，可激活T細胞，進而識別并殺死腫瘤細胞。利用這一原理治療腫瘤的mRNA也被稱為mRNA腫瘤疫苗。

此外，有的mRNA療法通過在腫瘤微環(huán)境中直接生成免疫激活因子，增強抗腫瘤免疫。這些因子可以吸引更多免疫細胞到達腫瘤部位，或增強T細胞和其他效應(yīng)細胞的活性，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊力。還有的mRNA療法能夠編碼腫瘤抑制蛋白或毒性蛋白，這些蛋白在腫瘤細胞內(nèi)表達后，能直接導致腫瘤細胞死亡。

“mRNA療法還常與其他療法聯(lián)合使用，例如免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）療法。這種組合策略有助于克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，進一步提升抗腫瘤療效。”李洪軍補充說。目前，mRNA療法正處于迅速發(fā)展階段，在腫瘤免疫治療中主要作為新型腫瘤疫苗和免疫激活工具使用，并可與其他傳統(tǒng)療法形成互補。

研發(fā)成果豐富 發(fā)展方向多元

當前，mRNA療法已在腫瘤治療領(lǐng)域取得諸多進展，國內(nèi)外有許多研究團隊正積極開展研發(fā)。

日前，德國生物技術(shù)公司BioNTech公布旗下三款用于治療黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌等的mRNA腫瘤疫苗Ⅱ期試驗最新進展，三款疫苗均展現(xiàn)出良好的耐受性、安全性和有效性。除了BioNTech公司，美國生物技術(shù)公司莫德納也正在開發(fā)基于mRNA的個性化腫瘤疫苗。

李洪軍介紹，2022年，我國一家生物技術(shù)公司研發(fā)出編碼腫瘤新生抗原的mRNA個性化腫瘤疫苗，成為中國和亞洲地區(qū)首個進入海外臨床注冊階段的mRNA個性化腫瘤疫苗。此后我國相關(guān)企業(yè)針對胃癌、腸癌等開發(fā)了多款編碼新生抗原的mRNA個性化腫瘤疫苗。

在mRNA療法與其他療法聯(lián)合應(yīng)用方面，莫德納公司和默沙東公司聯(lián)合開發(fā)mRNA腫瘤疫苗mRNA-4157與PD-1抑制劑Keytruda的聯(lián)用方法，在晚期黑色素瘤治療試驗中取得積極結(jié)果。我國的生物技術(shù)公司與上海交通大學共同開發(fā)編碼腫瘤抗原和免疫激活因子的mRNA疫苗，并與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，展現(xiàn)出良好的安全性和有效性。

此外，各國研究團隊還積極開發(fā)新型遞送系統(tǒng)，以增強mRNA的穩(wěn)定性和器官靶向性。例如美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心研究團隊開發(fā)的mRNA脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)“SORT”，可實現(xiàn)不同器官選擇性mRNA遞送，提高靶向遞送效率。

近年來，自擴增mRNA（saRNA）技術(shù)研發(fā)是相關(guān)領(lǐng)域的新方向。saRNA能夠在細胞內(nèi)實現(xiàn)自我復制，增加mRNA的表達量，減少劑量需求。李洪軍介紹，德國生物制藥公司CureVac開發(fā)的mRNA腫瘤療法就采用了該技術(shù)，可產(chǎn)生更高蛋白表達量，提升免疫效果。

突破技術(shù)瓶頸 釋放治療潛力

盡管mRNA療法在腫瘤免疫治療方面展現(xiàn)出巨大潛力，但在研發(fā)方面仍面臨多項技術(shù)瓶頸，例如遞送系統(tǒng)優(yōu)化、免疫反應(yīng)調(diào)控及規(guī)模化生產(chǎn)等方面。

“mRNA分子容易被人體內(nèi)的RNA酶降解，且較難被細胞攝取。因此高效遞送系統(tǒng)開發(fā)是mRNA療法面臨的主要瓶頸之一。”劉帥介紹，脂質(zhì)納米顆粒是當前最常用的mRNA遞送載體，雖然已經(jīng)成功用于治療多種疾病，但在特定腫瘤治療中仍需優(yōu)化，以提高其對腫瘤部位或免疫細胞的靶向性，并減少對健康組織的影響。同時，還需針對性加強遞送系統(tǒng)的響應(yīng)性，適應(yīng)更多患者。

mRNA療法在激活免疫系統(tǒng)的同時，還可能引發(fā)患者強烈的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生副作用。如何調(diào)控mRNA的免疫原性、減少非特異性炎癥反應(yīng)成為一大難題。“為此，研究人員正探索通過改進mRNA序列、調(diào)整遞送劑量等方式，盡量在維持免疫效果的同時減少副作用。”李洪軍說。

此外，腫瘤細胞可能通過多種途徑逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，特別是針對胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤等免疫抑制性較強的腫瘤，單一的mRNA療法可能療效有限。因此，要強化mRNA療法與其他治療手段聯(lián)合使用，克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

從產(chǎn)業(yè)化角度而言，使用mRNA療法來治療腫瘤，需要對mRNA序列進行精細設(shè)計，在生產(chǎn)過程中也需要嚴格控制mRNA的結(jié)構(gòu)，確保其具有穩(wěn)定性和完整功能。李洪軍認為，要控制成本地對mRNA進行高質(zhì)量、規(guī)模化生產(chǎn)，仍需技術(shù)的進一步優(yōu)化改進。

目前，國內(nèi)外科研人員正開展針對性研究，包括通過優(yōu)化遞送系統(tǒng)提升mRNA的靶向性和穩(wěn)定性，開發(fā)mRNA編碼的多功能分子提高免疫調(diào)控能力，利用人工智能和大數(shù)據(jù)輔助優(yōu)化mRNA設(shè)計，以及建立mRNA標準化和大規(guī)模生產(chǎn)平臺等。

要將mRNA療法全面用于臨床治療仍需大量研究和系統(tǒng)性驗證。“隨著基礎(chǔ)研究的深入和相關(guān)技術(shù)的進步，mRNA腫瘤療法有望在未來幾年取得更多突破，為腫瘤患者提供新的治療選擇。”李洪軍說。