英國帝國理工學院醫(yī)學實驗室和分子生物學實驗室的研究人員合作解開了一個數(shù)十年之久的謎團。他們揭示了如何識別DNA損傷并啟動其修復的基本機制。這項研究使用尖端的成像技術來可視化DNA修復蛋白是如何在單個DNA分子上移動的，并使用電子顯微鏡來捕捉它們是如何“鎖定”特定DNA結構的，為更有效地治療癌癥開辟了新的道路。相關論文發(fā)表于最新一期《自然》雜志。
此次研究的是一種DNA修復途徑，其被稱為范可尼貧血（FA）通路。實際上，DNA不斷受到環(huán)境因素的損害，包括紫外線、飲酒、吸煙、污染等。交聯(lián)是DNA受損害的一種方式，它會阻止DNA正常復制和表達基因。DNA損傷的積累可能會導致癌癥。
為了自我復制以及讀取和表達基因，DNA雙螺旋結構的兩條鏈先要解開成單鏈，形成Y形復制叉。當DNA發(fā)生交聯(lián)時，兩條鏈的“核苷”就會黏在一起，從而阻止這種解開。
研究團隊此前已發(fā)現(xiàn)，由蛋白質FANCD2和FANCI組成蛋白質復合物D2-I在FA通路的第一步中會起作用。它夾住DNA，從而在交聯(lián)時啟動DNA修復。然而，問題的關鍵是，D2-I如何識別交聯(lián)DNA，以及為什么D2-I復合物也與其他類型的DNA損傷有關？
團隊使用顯微鏡技術識別了FANCD2蛋白的特定部分——KR螺旋。單分子成像實驗表明，KR螺旋對于識別和停滯在單股DNA缺口至關重要。進一步研究表明，D2-I復合物利用KR螺旋在這些連接處停滯的能力對于FA通路的DNA修復至關重要。
研究表明，觸發(fā)D2-I復合物停止滑動并夾住DNA以啟動修復的是復制叉內(nèi)的DNA結構，而不是DNA交聯(lián)過程本身。這些停滯的復制叉出現(xiàn)在許多類型的DNA損傷中，這就解釋了D2-I復合物在其他形式的DNA修復以及通過FA通路中發(fā)揮的廣泛作用。
了解DNA修復的過程及其失敗的原因具有非常重要的意義。許多抗癌藥物都是通過對癌細胞造成嚴重損傷，使其停止分裂并死亡而起作用。在這種情況下，DNA修復途徑可能會被癌細胞利用，以產(chǎn)生抗藥性。了解DNA修復途徑第一步的機制或有助找到提高癌細胞藥物敏感性的方法。
