大腦中天然存在的血腦屏障猶如一道嚴(yán)密的防線，使許多藥物難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為治療神經(jīng)退行性疾病和腦癌等頑疾帶來了重大挑戰(zhàn)。
英國(guó)《自然》網(wǎng)站在最新報(bào)道中指出，為攻克這一難題，科學(xué)家正在全力研發(fā)腦內(nèi)“穿梭機(jī)”。這些精妙的“運(yùn)輸工具”能夠突破血腦屏障，將抗體、蛋白質(zhì)乃至基因治療所需的生物藥物精準(zhǔn)送達(dá)大腦。
血腦屏障不易穿越
血腦屏障是存在于毛細(xì)血管與腦組織之間的一層特殊的保護(hù)屏障。這位“守門人”將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與全身血液循環(huán)分隔開來，確保大腦免受有害物質(zhì)的侵?jǐn)_。
氧氣和其他脂溶性小分子可自由擴(kuò)散通過血腦屏障。因此，科學(xué)家在設(shè)計(jì)腦部藥物時(shí)，通常會(huì)盡量將其分子結(jié)構(gòu)做得足夠小且脂溶性高，以便順利穿越血腦屏障。一些小型合成藥物會(huì)借助大腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“搭便車”進(jìn)入。比如，治療帕金森病的藥物左旋多巴，就是通過一種原本負(fù)責(zé)運(yùn)輸氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白潛入大腦。
然而，對(duì)于大型生物藥物（如一些抗體、蛋白質(zhì)或基因治療載體等），血腦屏障則成了難以逾越的障礙。近年來美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了幾款靶向β-淀粉樣蛋白（阿爾茨海默病患者大腦斑塊的主要成分）的抗體藥物，但靜脈注射后，僅僅有不到0.1%能真正進(jìn)入大腦，其余則被拒之門外。
瑞典烏普薩拉大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家達(dá)格·塞林表示，由于能進(jìn)入大腦的抗體極少，患者不得不接受高劑量注射。這不僅造成藥物浪費(fèi)，還可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用。即便大分子藥物僥幸進(jìn)入腦脊液，往往只聚集在輸送它們的血管周圍，這會(huì)導(dǎo)致治療效果大打折扣，并可能引發(fā)炎癥或微小出血。
“快遞專員”腦內(nèi)顯神通
20余年來，科學(xué)界始終在探索更高效的大腦給藥途徑。如今，這項(xiàng)技術(shù)終于迎來破曉時(shí)刻。
當(dāng)前最前沿的技術(shù)靈感，源自大腦的鐵供應(yīng)系統(tǒng)——轉(zhuǎn)鐵蛋白通過血管將鐵元素運(yùn)輸至腦部，為重要酶類提供原料。研究人員發(fā)現(xiàn)，含鐵大分子能借助轉(zhuǎn)鐵蛋白受體穿透血腦屏障。基于這一機(jī)制，通過蛋白質(zhì)工程技術(shù)，各類生物制劑都能搭載特制“快遞專員”穿越血腦屏障。
這些智能遞送系統(tǒng)可根據(jù)不同疾病特點(diǎn)和藥物特性，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)投送。目前已有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段，為各類腦部疾病治療帶來新希望。
亨特綜合征患者成為首批受益群體。2021年，日本JCR制藥研發(fā)的酶替代療法率先獲批，成為全球首款（目前仍是唯一）基于該技術(shù)的上市藥物。
今年4月公布的阿爾茨海默病治療數(shù)據(jù)顯示，羅氏開發(fā)的trontinemab抗體在部分受試者中，搭載遞送系統(tǒng)的抗體清除淀粉樣蛋白效率提升了3倍，用藥劑量?jī)H需常規(guī)療法的五分之一，且顯著降低了腦水腫風(fēng)險(xiǎn)。
科學(xué)家還在改造乳腺癌藥物曲妥珠單抗的遞送系統(tǒng)，讓這類抗體能夠直抵常規(guī)療法難以觸及的腦部微轉(zhuǎn)移病灶，讓晚期患者重燃生命之光。
搭載“貨物”日益豐富
隨著遞送技術(shù)不斷精進(jìn)，可搭載的“貨物”也日益豐富。以寡核苷酸為例，這類能調(diào)控基因表達(dá)的RNA或DNA短鏈，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)后可精準(zhǔn)抑制致病蛋白。研究顯示：通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體遞送的寡核苷酸，覆蓋了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦部廣大區(qū)域，顯著降低了目標(biāo)蛋白水平。
對(duì)于基因編輯等更復(fù)雜的治療手段，科學(xué)家另辟蹊徑。美國(guó)博德研究所本·德弗曼團(tuán)隊(duì)巧妙改造了腺病毒外殼，使其能借助轉(zhuǎn)鐵蛋白受體進(jìn)入大腦。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種工程病毒可將功能基因?qū)肽X細(xì)胞。盡管單次治療即可見效，但要將這項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床療法，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。
與此同時(shí)，英國(guó)牛津大學(xué)RNA專家馬修·伍德團(tuán)隊(duì)獨(dú)樹一幟，將目光投向天然存在的“納米郵包”——外泌體。這些細(xì)胞分泌的微小囊泡，經(jīng)改造后可高效攜帶CRISPR-Cas9等基因編輯工具。
目前，這些突破性的腦部遞送技術(shù)研發(fā)正進(jìn)入快車道，未來有望改寫醫(yī)療格局，為更多患者帶來新的希望曙光。
