納米脈沖變身利刃 腫瘤微創(chuàng)治療有了新武器

由臨床醫(yī)生提出需求、參與設計，醫(yī)院醫(yī)學工程科進行產(chǎn)品標準制定，醫(yī)療器械研究所進行電氣安全電磁輻射檢測，由醫(yī)院完成臨床驗證，并推廣應用……聯(lián)合團隊的專業(yè)化分工為設備的研發(fā)應用搭建了環(huán)環(huán)相扣的醫(yī)療設備產(chǎn)業(yè)技術一站式轉化平臺。

“7月20日晚，我冒雨趕到醫(yī)院，招呼團隊成員動手將一臺特殊儀器轉移至更高的樓層。”9月22日，鄭州大學第一附屬醫(yī)院超聲介入科董剛主任向記者回憶道，“納秒刀設備研發(fā)不易，是浙江大學陳新華團隊的心血，承載著許多肝癌患者生的希望。”

“新冠肺炎疫情背景下，7月的那次暴雨搶險，是納秒刀邁向臨床應用的又一項考驗。”凡此種種，陳新華習慣淡然一笑。

自2011年從美國留學歸來，到2014年攜海歸團隊創(chuàng)辦杭州睿笛生物科技有限公司（以下簡稱睿笛生物），從入駐浙江海創(chuàng)園孵化器開展設備研發(fā)，到2018年獲得艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治國家科技重大專項支撐，再到目前安全完成肝癌熱消融禁區(qū)臨床手術120例，逐步完成納秒刀這一擁有獨立知識產(chǎn)權的國產(chǎn)肝癌精準微創(chuàng)消融設備研發(fā)和臨床使用解決方案……

攢著一股勁的陳新華，試圖用國產(chǎn)設備取代國外進口微秒級別的脈沖電場消融設備，率先沖進下一代脈沖電場的“無人區(qū)”——納秒級別萬伏高壓陡脈沖設備的原始創(chuàng)新。

“近期效果良好，建議盡快完成規(guī)范化的符合注冊要求的臨床試驗……”不久前，由陳新華負責承擔的國家科技重大專項課題，經(jīng)科技部評審專家進行綜合績效評價后獲高分通過。

　　閉關三年 “寫了”一整墻專利證書

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示：2020年，我國肝癌以41萬新發(fā)病例和39萬死亡病例，在癌癥的發(fā)病率和死亡率上分別排行第五和第二。

由于肝癌早期癥狀不明顯，我國大多數(shù)肝癌患者發(fā)現(xiàn)即中晚期。傳統(tǒng)肝癌治療手段可分為放療、化療、手術、介入消融四種，但各有優(yōu)劣。將高功率脈沖技術用于腫瘤微創(chuàng)治療領域，相關研究方興未艾。

“再回首已是10余年。在浙江大學獲得外科博士學位后，我就在浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院工作，積累了臨床經(jīng)驗。”陳新華接受科技日報記者采訪時說。

2004年，美國脈沖電場前沿技術轉化之初，陳新華作為微創(chuàng)精準外科專家受邀赴美參與高功率脈沖技術醫(yī)用轉化研究，攻讀美國歐道明大學生物醫(yī)學工程博士，熟悉該轉化研究技術體系后，他在參與單位任研發(fā)主管，并在隨后擔任國際學會的主席，主導該領域的技術標準制定。

近10年，新興的脈沖電場技術創(chuàng)新產(chǎn)品不斷問世。例如美國的陡脈沖治療儀（納米刀）獲美國FDA批準應用于臨床，通過歐盟CE認證；2015年6月，納米刀在中國獲得批準用于腫瘤的治療并應用于臨床。

美則美矣，未盡善焉。目前，一臺進口納米刀價格超千萬元，一次消融數(shù)十萬元的手術費用也令不少患者望而生畏。

“技術層面上，納米刀存在難以徹底消融4厘米（cm）以上病灶、因電場洼地導致腫瘤細胞不完全滅活、電流過高時探針周圍仍會產(chǎn)生熱損傷等缺陷。”陳新華說，我們希望改進現(xiàn)有消融治療設備的不足，為消融高危區(qū)域的實體腫瘤提供突破性創(chuàng)新療法。

陳新華深知，原創(chuàng)研發(fā)不能搞“拿來主義”，必須在消融技術、理念這一源頭和已有方案劃清界限，老老實實從臟活累活干起。

指著廠房外掛著的70多件專利證書，陳新華向記者介紹，目前公司建有3500平方米的研發(fā)、中試生產(chǎn)廠房與無菌車間，這些都起步于一個個原創(chuàng)技術攻關。2019年，納秒刀獲得醫(yī)療器械檢驗證書，2020年在4家三甲醫(yī)院獲得臨床試驗倫理批件。

　　多方協(xié)作 鍛造肝癌微創(chuàng)診療利器

“醫(yī)療器械新品從車間到手術臺，還有相當復雜的一段路要走。”陳新華介紹，團隊在設計之初就要求納秒刀在手術時不造成“誤傷”，且對靠近重要血管、肝管、膽管、膽囊或胰管的胰腺腫瘤、肝腫瘤同樣適用。

此外，設備需要滿足醫(yī)生在腫瘤治療和手術操作中的多項需求，這涉及到三維影像、圖像融合、導航等技術應用。

為了提高納秒刀就肝部腫瘤消融的精確度和有效性，睿笛生物聯(lián)合中國信息通訊研究院巫彤寧團隊、北京科技大學宋玉軍團隊，浙江大學殷勝勇、包家立等生物電磁專家協(xié)同攻關。

“納秒脈沖消融肝癌手術中，存在因病患個體差異（如病灶大小、位置等）導致臨床術前方案制定難度大，術中治療定位復雜等瓶頸問題。” 巫彤寧介紹，團隊研制了基于CT或磁共振圖像的肝臟分割和病灶區(qū)域定位系統(tǒng)及基于光學追蹤技術的納秒刀手術定位及導航系統(tǒng)等，可為消融治療手術方案的制定提供合理的參考依據(jù)。

與此同時，通過開展具有暗場光學成像、MRI成像和CT成像等多模影像功能的納米分子探針和納米中藥的設計與合成，宋玉軍團隊成功合成出對正常細胞無毒副作用或低毒、對腫瘤細胞高致死率、具有一定免疫激活效果的有機—無機復合納米藥物。

經(jīng)過細致設計，區(qū)別于納米刀以微秒脈沖電場基于細胞膜電穿孔原理殺死腫瘤細胞的做法，納秒刀實現(xiàn)在納秒脈沖電場依托更高密度外加電場能量跨膜進入細胞核，在細胞內(nèi)引起壓電效應，使細胞核、核膜和線粒體等細胞器膜依次發(fā)生各種不同的腫瘤凋亡效應，有效克服了微秒脈沖的大電流造成的肌肉抽搐和心電副作用。

陳新華向記者梳理了聯(lián)合團隊專業(yè)化分工的邏輯：由臨床醫(yī)生提出需求、參與設計，醫(yī)院醫(yī)學工程科進行產(chǎn)品標準制定，醫(yī)療器械研究所進行電氣安全電磁輻射檢測，由醫(yī)院完成臨床驗證，并推廣應用……搭建環(huán)環(huán)相扣的醫(yī)療設備產(chǎn)業(yè)技術一站式轉化平臺。

　　疫情期間 完成100多例臨床手術

2020年6月12日晚，新疆烏魯木齊機場，長龍航空GJ8667航班按時抵達，乘客卻未能立即下機。

客艙內(nèi)，睿笛生物的兩位工程師倍感困惑。當天他們從杭州出發(fā)，計劃趕赴新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，協(xié)助醫(yī)院進行首臺納秒刀手術。

“我們先從其他同行人員口中得知，航班經(jīng)停銀川后，飛機上有了疑似病例。” 睿笛生物工程師吳斌回憶道，按照當?shù)胤酪咭螅莻€班次的乘客得隔離檢查。所幸有驚無險，疑似病例核酸檢測呈陰性。

新冠肺炎疫情尚未畫上休止符，陳新華已經(jīng)記不清納秒刀的全國多中心臨床試驗實施過程中有多少個這樣的插曲。

即便如此，去年以來，納秒刀在浙大一院、鄭大一附院、新疆醫(yī)科大學一附院、樹蘭（杭州）醫(yī)院進行多中心臨床試驗，實施手術超過120例。

“打破進口昂貴設備納米刀的壟斷地位，降低肝癌消融手術設備的價格，為不能用其它手術治療的患者提供微創(chuàng)治療手段，減輕患者的經(jīng)濟負擔，這是團隊多年攻關的初心和使命。”陳新華告訴記者。

目前，課題組正持續(xù)推進高壓納秒脈沖肝臟腫瘤消融手術治療儀器的臨床應用，已建立具有自主知識產(chǎn)權的技術標準并推向國際。

值得期待的是，基于前期技術鋪墊，睿笛生物已研發(fā)了心臟房顫脈沖電場消融系統(tǒng)和內(nèi)鏡納秒脈沖系統(tǒng)，并與醫(yī)學團隊開展合作，在胰腺癌精準診治儀器等研究方面取得突破進展。

“靠山寨國外產(chǎn)品不能長久，面向國際前沿，潛心原創(chuàng)研究，才能觸類旁通。公司多個產(chǎn)品線的新設備已經(jīng)下線，即將被派發(fā)到合作試驗單位。”陳新華說，本課題也開辟了納秒刀局部治療與全身治療結合的治療思路，這將是本課題組下一步工作探索的重點。