帕金森病是老年人群中最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一，患者通常表現(xiàn)為手抖、表情僵硬、運動遲緩、肢體震顫。據(jù)《全球疾病負擔(dān)數(shù)據(jù)》顯示，全球帕金森病患者超過600萬人，我國帕金森病患者約有300萬人。
近日，記者從中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院獲悉，該院腦認知與腦疾病研究所研究員路中華、副研究員戴輯、研究員鮑進團隊，提出一種用于治療帕金森病的新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。在非人靈長類動物（獼猴）上的實驗顯示，該技術(shù)在不影響大腦其他神經(jīng)環(huán)路的情況下，可對帕金森病累及的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路進行精準(zhǔn)靶向干預(yù)，為帕金森病臨床治療提供潛在全新策略。相關(guān)研究日前發(fā)表在《細胞》上。
神經(jīng)環(huán)路影響帕金森病
當(dāng)前，帕金森病的確切病因和發(fā)病機制并不明確。過往研究表明，有兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路影響帕金森病，它們分別是“直接通路”和“間接通路”。兩條環(huán)路各有一類關(guān)鍵神經(jīng)元，即有促進運動作用的D1中棘神經(jīng)元（以下簡稱D1神經(jīng)元），和有著抑制運動作用的D2中棘神經(jīng)元（以下簡稱D2神經(jīng)元）。“D1神經(jīng)元就像油門，而D2神經(jīng)元就像剎車。當(dāng)車子想要啟動時，油門踩不動，剎車松不開，車身就會不停地顫，車也就啟動不了了。帕金森病患者亦是如此。”路中華介紹。
中腦黑質(zhì)腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)元大量死亡，會使其不能精準(zhǔn)調(diào)控D1神經(jīng)元和D2神經(jīng)元。這使得D1神經(jīng)元的促進運動作用降低，而D2神經(jīng)元的抑制運動作用增強，導(dǎo)致兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路活動失調(diào)，進而產(chǎn)生一系列運動障礙癥狀。
“想要特異性調(diào)控D1神經(jīng)元的功能，并起到治療帕金森病運動癥狀的功效，需要對D1神經(jīng)元進行遺傳改造和操控，這是在靈長類動物和人腦中完全無法實施的。”鮑進說。
對此，研究團隊提出了一種全新的帕金森病神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，即向大腦的黑質(zhì)腦區(qū)遞送可高效感染神經(jīng)元軸突的逆向AVV病毒，輔以化學(xué)遺傳學(xué)手段，對D1神經(jīng)元所在的“直接通路”進行精準(zhǔn)活動調(diào)控，從而實現(xiàn)對帕金森病運動癥狀的靶向干預(yù)。
面對存在著近千億個神經(jīng)元的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特異性調(diào)控D1神經(jīng)元及其所在的“直接通路”，且不影響其他神經(jīng)環(huán)路并非易事。自2017年開始，研究團隊通過大量實驗和多輪篩選，獲得高效且特異性逆向標(biāo)記D1神經(jīng)元的AAV病毒衣殼、中棘神經(jīng)元強效啟動子，以及與系統(tǒng)給藥匹配的化學(xué)遺傳學(xué)元件，并據(jù)此組成新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。
“通過動物實驗，我們發(fā)現(xiàn)該技術(shù)不僅在帕金森病小鼠模型中驗證有效，且在帕金森病獼猴模型中同樣有效。”戴輯說，“該技術(shù)可顯著改善帕金森病動物模型中幾乎所有的核心運動癥狀。”
新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的研發(fā)得益于學(xué)科交叉融合，其涉及分子生物學(xué)、病毒學(xué)、遺傳學(xué)、動物行為學(xué)、電生理學(xué)等諸多領(lǐng)域。“該工作在實施過程中層層遞進，從病毒載體的設(shè)計開始，不斷優(yōu)化整個化學(xué)遺傳學(xué)方案的各個技術(shù)環(huán)節(jié)，并最終實現(xiàn)了預(yù)期目標(biāo)，充分體現(xiàn)出科學(xué)發(fā)現(xiàn)需要循序漸進和厚積薄發(fā)的特點。” 中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員孫強對該工作評價道。
新療法有望實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化
據(jù)悉，在當(dāng)前帕金森病的臨床治療中，基本采取服用左旋多巴藥物的治療方式。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，約有30%的帕金森病患者在服用左旋多巴2至3年后，會出現(xiàn)異動癥等副作用，服用左旋多巴5年后出現(xiàn)副作用的患者人數(shù)則會超過50%。且對于晚期帕金森病患者，左旋多巴通常難以起到治療效果。
“令人振奮的是，對比現(xiàn)有的左旋多巴藥物治療，新型神經(jīng)調(diào)控療法起效更快；單次給藥后藥效維持至少24小時（左旋多巴通常藥效不超過6小時）；在長期持續(xù)給藥（超過8個月）后藥效穩(wěn)定，且不會引發(fā)服用左旋多巴后常見的副作用。”路中華說。
另悉，在腦疾病研究中，帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均伴隨著特定神經(jīng)環(huán)路功能異常，靶向干預(yù)功能異常的神經(jīng)環(huán)路將是未來腦疾病治療研究的重要方向。然而，目前尚未有技術(shù)能夠在靈長類動物中實現(xiàn)對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路的靶向調(diào)控及干預(yù)。
北京生命科學(xué)研究所研究員曹鵬表示，由于非人靈長類動物與人在帕金森病理上具有相似性，因此這一療法具有極高的臨床轉(zhuǎn)化可能。
美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、著名神經(jīng)疾病學(xué)家史蒂芬·海曼教授評價稱：“這項研究邁出了以精準(zhǔn)靶向可控的化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)治療帕金森病的重要一步。”
