幫你遠離“甜蜜的煩惱” 糖生物學或解開疾病關鍵密碼

幫你遠離“甜蜜的煩惱” 糖生物學或解開疾病關鍵密碼

決定你的血型;與病毒對抗的新“武器”;攜帶的信息量超過蛋白質(zhì)、核酸和脂肪攜帶信息量的總和,它是參與人類生老病死每個過程的生物大分子——糖。

糖和蛋白質(zhì)、核酸、脂類是構成生命體的4種生物大分子。糖參與了人的發(fā)育及生老病死的每一個生命過程,就連人的血型也由糖決定。

不過百年來,糖的研究一度被人冷落,今年新冠病毒引發(fā)全球疫情,再度令糖的重要性浮出水面?!霸谌祟惻c病毒曠日持久的戰(zhàn)爭中,一種新的‘武器’正在研發(fā)使用中,這就是糖生物學?!苯照匍_的世界頂尖科學家論壇上,糖生物學創(chuàng)始人、英國政府首席病毒科學家雷蒙德·德威克教授如是說。

比蛋白質(zhì)和核酸攜帶更多信息

“如果生物學研究是一張桌子,糖生物學好比桌上的一只杯子。但實際上整個生物學領域都和糖有關聯(lián)?!苯邮芸萍既請笥浾卟稍L時,國內(nèi)糖生物學家、上海交通大學教授張延這樣描述糖生物學的重要地位。

糖結構的多樣性使它攜帶的信息量遠超蛋白質(zhì)、核酸與脂肪攜帶信息量的總和。不過,受制于糖結構的復雜性和研究方法的局限性,人們對糖的研究與認知遠落后于核酸、蛋白質(zhì)。

誠如《糖組學手冊》主要作者理查德·庫明斯所言,“二十世紀的糖生物學家們?nèi)缤诘鬲z中開展研究?!睆堁?011年為本書中文版作序時卻寫道,“二十一世紀的糖生物學家是快樂的。”

讓科學家們又愛又恨的糖,究竟是怎樣一種物質(zhì)?知名糖化學專家、北京大學藥學院副院長葉新山教授對科技日報記者表示,糖是動物、植物和微生物等生命體必不可少的一類物質(zhì),主要有單糖、雙糖、寡糖和多糖。食物中最常見的單糖是葡萄糖,它提供生命體最基本的能量。淀粉則是一種多糖,它能降解為葡萄糖。

“值得關注的是,人體細胞50%以上的蛋白質(zhì)披著一件‘糖衣’,以糖蛋白的形式存在和發(fā)揮作用?!比~新山強調(diào),人們越來越認識到,生命科學的許多問題不只是蛋白質(zhì)水平上的問題,更是糖蛋白水平上的問題。

“糖生物學是生命科學中不可或缺的研究分支,其研究范圍涵蓋了基因水平、蛋白水平、細胞生物學和個體生理病理的研究,是一個多學科交叉的前沿學科?!睆堁咏忉尩溃巧飳W研究回答人體的糖鏈(多糖或聚糖)在細胞的什么地方、怎樣形成;從分子水平揭示它的結構、它和什么分子結合并蘊含了怎樣的信息;又如何發(fā)揮生物學功能等問題。

葉新山認為,蛋白質(zhì)和核酸研究發(fā)展很快,人們對生命的認識和理解想再向前一步,還需對糖類展開研究?!疤堑慕^大多數(shù)功能還是未知的奧秘,如果打開了這一扇大門,人類與疾病的斗爭勢必更有把握?!彼f。

多數(shù)疾病背后都能找到“糖”的影子

糖鏈與人類健康息息相關,幾乎涉及所有疾病種類。目前,人們已經(jīng)知道,糖鏈與傳染性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、神經(jīng)變性型疾病均密切相關。

當前生物學家所關注的糖鏈,主要指與蛋白質(zhì)、脂類等結合,由葡萄糖、半乳糖等10種單糖分子組合而成的細胞結構物質(zhì)(鏈狀物),如糖蛋白和糖脂。

張延介紹道,糖被發(fā)現(xiàn)近200年來,僅人體的糖鏈種類就超過1000種,自然界中糖鏈的種類有記載的估計在1萬到2萬種。糖鏈呈現(xiàn)出巨大的物種結構多樣性和細胞類型特異性,構成了其特定生物功能的基礎?!暗祟悓μ擎湹恼J知仍非常有限,是疾病挑戰(zhàn)人類的高地和險關?!?/p>

張延進一步闡述說,糖鏈決定人的血型,人類第9號染色體上存在著決定ABO血型的糖基轉(zhuǎn)移酶等位基因。糖鏈由糖基轉(zhuǎn)移酶合成,來自父母等位基因中的糖基轉(zhuǎn)移酶基因差異導致了糖鏈結構的差異,所以ABO血型由糖鏈結構決定;糖鏈賦予腫瘤細胞、病毒等免疫功能,即腫瘤在發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中都有糖鏈參與,病毒的傳染機制如新冠病毒、流感病毒、艾滋病毒、乙肝病毒、禽流感病毒都是通過糖和蛋白的相互作用實現(xiàn);血液腫瘤標志物均是糖蛋白或糖鏈;糖鏈改變血脂蛋白結構與心血管疾病相關;糖鏈合成缺失造成各種神經(jīng)性疾病,如阿爾茨海默癥與糖蛋白或糖脂異常有關系;IgG糖鏈(人體感染后產(chǎn)生的抗體)的改變與自身免疫性疾病如風濕性關節(jié)炎相關。此外,糖尿病跟人體糖代謝異常直接相關。

以糖鏈為基礎的診斷方法、藥物和疫苗正在廣泛研發(fā)使用中。葉新山介紹了3個已經(jīng)上市應用的典型醫(yī)療產(chǎn)品:肝癌的早期診斷分子標志物甲胎蛋白(AFP)就是一種糖蛋白,美國食品與藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準其作為臨床診斷指標,其早期診斷率達到70%;抗流感病毒藥物達菲能夠抑制病毒的唾液酸苷酶,達到抑制流感病毒釋放的效果,已經(jīng)成為流感、禽流感治療的一線用藥;拜糖平是控制糖尿病患者餐后血糖的一線糖類藥物,含有的淀粉酶抑制劑能讓淀粉在人體胃腸道內(nèi)的降解變緩,以此降低血糖濃度。葉新山表示,以糖為基礎的腫瘤疫苗也正在研發(fā)之中。

“現(xiàn)在很多疾病難以攻克,問題都在于糖的作用機制沒有完全搞清楚。新冠病毒表面糖蛋白的作用機制仍舊是謎,破解這道難題將為疫苗和藥物研發(fā)提供更為清晰的路徑。與此類似,腫瘤發(fā)生機制也還籠罩在迷霧之中,特別是糖在這些過程中起什么作用,從而導致以糖為基礎的腫瘤疫苗在研發(fā)設計中靶標還不十分清晰。”葉新山說。

解析“糖”密碼的技術不斷革新

“糖科學研究的天空中有兩朵‘烏云’,一是糖的合成,二是糖的結構測定。第一朵烏云正在消散,科學家們逐漸能夠在實驗室快速合成所需的糖。第二朵烏云的驅(qū)散有賴于新的測序分析技術的發(fā)展。”葉新山常對學生們?nèi)绱苏f道。

研究方法和技術的發(fā)展是糖生物學發(fā)展的重要動能。張延介紹道:“糖生物學研究從基因、蛋白質(zhì)、細胞和個體水平開展研究,在日常研究中,我們實驗室的學生綜合運用了基因編輯、細胞生物學、蛋白質(zhì)組學、生物信息學等技術?!?/p>

圍繞糖的功能,葉新山將糖科學的研究技術總結為四類:生物學手段利用基因編輯技術研究糖的功能;化學手段通過糖鏈合成驗證糖的功能;化學生物學手段利用探針和標記方式研究糖鏈的功能;質(zhì)譜手段研究復雜糖鏈的結構。

除了常規(guī)的生物學研究手段外,張延認為,糖生物學的研究需要針對糖鏈結構分析的色譜質(zhì)譜技術、凝集素芯片、糖鏈芯片技術;針對合成糖鏈的糖基轉(zhuǎn)移酶結構以及糖復合物如糖蛋白的三維結構解析技術;合成糖鏈的化學酶法糖工程技術;細胞糖鏈觀察的示蹤影像技術手段;還需要建立與糖鏈信息相關的國際大數(shù)據(jù)庫。

在豐富的研究手段助力之下,葉新山對糖生物學的未來充滿信心?!半S著科學家對糖的功能跟疾病相關機理的基礎研究越來越深入,與糖相關的藥物、疫苗、診斷試劑等也將進入大發(fā)展時期?!彼f。

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國際糖生物學研究如火如荼

糖生物學研究在歐洲國家、美國和日本得到普遍重視和持續(xù)支持?!斑@些國際項目有一個共同的特點,即政府牽頭大力開展糖相關的基礎性研究,從糖組學角度解析糖的功能?!比~新山說。

“日本政府近30年來在糖科學領域已持續(xù)性投資支持前沿基礎研究和基于糖鏈的新技術開發(fā),預計在未來的10到20年間,糖科學將在創(chuàng)新藥物以及醫(yī)療診斷行業(yè)取得重大突破和產(chǎn)出。”張延表示。葉新山透露,大約30年前,歐美的基因科學走在世界最前沿,日本于是雄心勃勃地想在糖類研究上占據(jù)先機,因而對糖科學研究的經(jīng)費支持力度很大。

糖科學肇始于歐洲,張延表示,歐盟的糖科學發(fā)展模式對我國具備很強的啟示意義。在歐盟ERU框架下, 糖科學研究方向項目如Glycoskin (2018—2023)這一項的投資約200萬歐元。北歐國家除了國家專項支持外,還出臺政策增強了科研投入的積極性。

記者了解到,我國糖科學研究大多是其他項目的子項目,支持力度比核酸、蛋白質(zhì)研究支持的力度要小。專家們呼吁,我國迫切需要設立如同蛋白質(zhì)重大專項、傳染病重大專項等核心目標明確的“糖類生物大分子”國家重大專項。

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