本報上海2月23日電（記者顏維琦）帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病。記者日前獲悉，國家神經疾病醫學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊歷經5年的臨床和基礎研究，獲得重大科研突破，發現帕金森病全新治療靶點FAM171A2蛋白，并找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。
這一突破有望從疾病早期對帕金森病進行干預，延緩疾病進展。結合現有的對癥治療手段，將實現帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破，造福數百萬患者。相關研究成果日前在線發表于國際期刊《科學》。
既往研究發現，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關鍵致病蛋白，在病理條件下，正常的α-突觸核蛋白單體會發生錯誤折疊，并聚集在一起形成纖維，破壞神經元的正常功能并導致其死亡。它還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經元，誘導更多腦區α-突觸核蛋白聚集和神經元死亡。當致病蛋白傳播到中腦黑質區域時，可導致多巴胺能神經元死亡，從而出現動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀；當傳播到大腦皮層時，會出現記憶力下降等認知障礙癥狀。
傳統藥物和手術治療都只是針對帕金森病的癥狀進行治療，不能延緩疾病進展。因而，進一步研究帕金森病致病的深層原因并開展針對性治療，成為全球相關領域科學家競相探索的目標。
郁金泰團隊經過5年潛心鉆研，明確了病理性α-突觸核蛋白在神經元間的傳播“導火索”，并發現了抑制其傳播過程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。
研究團隊首先從大規模人群的全基因組關聯分析中，發現FAM171A2蛋白是帕金森病風險基因。FAM171A2蛋白是一種神經元細胞膜蛋白，但其功能此前從未被研究過。團隊研究證實，FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關鍵，我科學家在全球首次揭示FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結合機制。
基于帕金森病患者臨床樣本分析，團隊發現帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2蛋白含量越高的患者，其腦內病理性α-突觸核蛋白含量也越高。緊接著，通過一系列體內外實驗，團隊發現在神經元細胞膜上，FAM171A2蛋白像“智能識別門”一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進入到神經元中，誘導神經元內單體形式的α-突觸核蛋白發生錯誤折疊，造成神經元死亡并在神經元間傳播。隨后，通過轉基因動物證實，敲除小鼠神經元上FAM171A2蛋白，可有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進展。
基于這一發現，團隊利用人工智能的蛋白結構預測和虛擬篩選技術，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結合，并抑制多巴胺能神經元對該致病蛋白纖維的攝取。
郁金泰告訴記者，帕金森病患者在出現運動癥狀之前十幾年，大腦內就已存在α-突觸核蛋白病理，這一研究有望在疾病的臨床前期、前驅期和臨床期通過靶向抑制原創新靶點FAM171A2蛋白以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進展。
