·“本來我是個‘吃貨’，現(xiàn)在花錢買了自己喜歡吃的東西，看到之后卻覺得很煩，一口都吃不下。會很焦慮，覺得還不如不減。”
·“有人擔(dān)心這些藥物的存在會加劇飲食失調(diào)和體重羞恥。這是一個身材焦慮無處不在的世界，我們需要做的是更好地理解健康與體重的關(guān)系。”
打針之后，吃飯開始成為一件痛苦的事。
年輕女孩走進門診，坐下就說：“我要司美格魯肽，給我開一支。”在同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師陳海冰的門診，這樣的場景屢見不鮮，“很多人只是看上去稍微有點胖而已，不是一定要用司美格魯肽來減重。”陳海冰無奈地笑道。
2021年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)丹麥跨國藥企諾和諾德（NVO.US）研發(fā)的第二代胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽（商品名：Wegovy）用于肥胖或患有至少一種并發(fā)癥的超重成年人的長期體重管理。此后，億萬富翁馬斯克等社交媒體紅人也下場“帶貨”，司美格魯肽以“減肥神藥”之名迅速走入公眾視野。
還有研究證明司美格魯肽可降低重大不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，減少心力衰竭相關(guān)癥狀，以及治療非酒精性脂肪肝炎等，為“減肥神藥”再添鋒芒。
諾和諾德2023上半年財報顯示，其司美格魯肽產(chǎn)品的銷售額共計621.66億丹麥克朗（折合人民幣約644億元），占總營收的“半壁江山”。
在司美格魯肽的帶領(lǐng)下，GLP-1類藥物市場前景一片廣闊。德邦證券預(yù)計，2030年GLP-1類藥物在2型糖尿病和肥胖領(lǐng)域的全球市場規(guī)模可達900億美元，其中2型糖尿病藥物市場約占350億-400億美元，減肥藥物市場約占500億-550億美元。
資本的熱捧成功點燃消費者“躺瘦”的夢，而在實際使用過程中，“司美格魯肽”們卻面臨諸多限制。
顯著的減重效果
23歲的成都女孩許晴網(wǎng)購“諾和力”來減重。在京東，她選擇了一家官方認證的店鋪，只要在線上問診時告訴處方醫(yī)生用于減肥，并證明自己的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高于25，就能以135元的價格購入。許晴不去醫(yī)院門診咨詢，因為她自己就是醫(yī)療行業(yè)從業(yè)者，“天天和醫(yī)院打交道，已經(jīng)是半個醫(yī)生”。
“諾和力”是諾和諾德的第一代GLP-1RA——利拉魯肽，為日制劑，于2010年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病，海外商品名為Victoza，2011年進入中國市場。另一款劑量更高的利拉魯肽Saxenda是全球首款獲批用于減重的GLP-1RA，分別于2014年和2015年獲FDA和歐洲食品藥品監(jiān)督管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，但其減重適應(yīng)癥至今未在國內(nèi)獲批。
許晴身高一米六，最重時有150斤。從去年10月開始，她給自己排減肥期，希望到今年的10月，可以減去40斤。
一開始，她采取節(jié)食加運動的策略：早飯吃半個饅頭，中午吃蔬菜和一些優(yōu)質(zhì)蛋白，晚上一口都不吃。下班回家，她會帶著滿身疲憊去健身房上課，一個月最多刷了20節(jié)課。如此兩個月，掉秤30斤。但之后，這套策略就不管用了。
今年，在她的體重又達到134斤后，7月初，她開始使用利拉魯肽。僅一個月，她的體重就回到119斤。
28歲的沈平也用過利拉魯肽，一個月瘦了十多斤。但一天一針對他來說太痛苦了，他只堅持了三個月。沈平在傳媒行業(yè)工作，有時會忙到忘記打針，由于經(jīng)常出差，隨身攜帶也是個麻煩，利拉魯肽需要冷藏保存，他為此買過一個隨身小冰箱。
沈平一米七八的個子，體重最高時接近300斤。2022年上半年，沈平在工作中吃了肥胖帶來的苦，決心將時常掛在嘴邊的“減肥”付諸實踐。當(dāng)時他恰好遇到一位內(nèi)分泌專家，得知有一種叫做司美格魯肽的藥，只需每周打一針，減重效果顯著，他馬上來了興趣。
諾和諾德有三款司美格魯肽產(chǎn)品，分別為用于治療2型糖尿病的降糖針Ozempic、用于治療2型糖尿病和減重的針劑Wegovy，和用于2型糖尿病并正在拓展減重適應(yīng)癥的口服片Rybelsus。目前，在國內(nèi)獲批進口上市的僅有Ozempic，商品名為“諾和泰”。
沈平患高胰島素血癥已有七八年，平時服用二甲雙胍維持血糖平衡。高胰島素血癥，即血液中的胰島素水平高于正常范圍，胰島素抵抗是導(dǎo)致該疾病的主要原因。胰島素抵抗指調(diào)節(jié)血糖水平的激素——胰島素的工作能力下降，易造成血糖失衡，引發(fā)2型糖尿病。2022年6月，他通過醫(yī)保開出司美格魯肽，小規(guī)格（1.5ml：2.01mg）的一支約500元，大規(guī)格（3ml：4.02mg）的一支800多元。
每周打1毫克司美格魯肽，同時配合2-3次力量訓(xùn)練，沈平的體重現(xiàn)已降至250斤左右，他的目標(biāo)是控制到200斤以內(nèi)。
“影視民工”趙云28歲，早早患上2型糖尿病，在醫(yī)生的建議下開始使用司美格魯肽。趙云長期出差，作息顛倒，一旦忙起來，一天都顧不上吃飯。三年前，她被診斷出胰島素抵抗，當(dāng)時的體重是130斤。趙云身高不到一米六，剛畢業(yè)時，她的體重只有92斤。
在服用二甲雙胍和吡格列酮后，她的體重很快降到108斤。維持一段時間后，她在醫(yī)生的建議下停掉了吡格列酮，但仍需服用二甲雙胍。由于工作太忙，她一段時間沒顧上吃藥，導(dǎo)致體重又回彈到120斤。今年7月初，她去北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院減肥科檢查，確診2型糖尿病。
醫(yī)生對她說，她處于糖尿病初期階段，雖然不能保證可逆，但可以使用司美格魯肽降低血糖，日后吃二甲雙胍作為日常維護。首先要減重，目標(biāo)是100斤以下，醫(yī)生解釋：“減到相對合理的體重，就可以達到比較合適的BMI，血糖可能隨之穩(wěn)定。”
在接受澎湃科技采訪時，趙云剛打完3針?biāo)久栏耵旊模w重已降至113斤。
躺著就能瘦嗎？
打針之后，沈平感到自己的食欲明顯下降，尤其討厭油膩的食物，他以前喜歡吃炸雞，現(xiàn)在聞到油炸食物的味道就覺得厭惡，“感覺有股味道，受不了。”過去他常和朋友約下午茶，點杯咖啡、吃塊蛋糕，現(xiàn)在他對蛋糕敬而遠之。
沈平已經(jīng)使用司美格魯肽超過一年時間，他覺得自己已經(jīng)慢慢進入不想吃飯的狀態(tài)，“這說明達到減肥效果了。”他說。
但司美格魯肽的藥效會逐漸減弱。沈平觀察自己的狀態(tài)后發(fā)現(xiàn)，一針?biāo)久栏耵旊牡挠行r間大約為5天，到第7天，他又要打針了。
“用藥半年以后，我明顯感覺體重下降得越來越慢。”沈平記得，打針初期他一周可以瘦四五斤，后來一周只能瘦一兩斤。期間還有體重反彈的情況，春節(jié)回家，他沒管住嘴，在按時打針的情況下仍胖了10斤。
“我現(xiàn)在考慮繼續(xù)打針，到今年下半年，司美格魯肽的口服版可能會上市，到時候嘗試一下。”沈平說。
許晴每天上班之前打一針利拉魯肽，早上出門喝一口水就飽了，“可以穩(wěn)當(dāng)?shù)刈惶欤钡较掳嗷丶乙膊火挘耆珜Τ允ヅd趣。”
似乎瘦得很輕松？她并不這么覺得。一開始，她產(chǎn)生很嚴重的胃腸道反應(yīng)：想吐，胃脹氣，打嗝，拉肚子，兩天也不想吃一頓飯。一段時間過后，她逐漸適應(yīng)，但吃飯仍然是件痛苦的事：藥效過去，就開始餓，吃一口就飽，不餓的時候看見飯就想吐。循環(huán)往復(fù)。
“本來我是個‘吃貨’，現(xiàn)在花錢買了自己喜歡吃的東西，看到之后卻覺得很煩，一口都吃不下。會很焦慮，覺得還不如不減。”許晴說。
和沈平的感受相同，利拉魯肽對許晴的效果也不是平穩(wěn)持續(xù)的。一開始，許晴使用的劑量是每次0.6毫克，打第二針時，她就感覺藥效沒那么強了，于是把劑量加到1.2毫克。體重下降也在減緩。前一個多月，許晴的體重基本保持一周減2斤的態(tài)勢，一個半月后，一周只能掉1斤多，或基本不變。
許晴想通過利拉魯肽減重到110斤，然后續(xù)上奧利司他來維持。如果到10月中旬沒達到目標(biāo)體重，她會把針停了想其他辦法，“如果利拉魯肽失效，我可能會打司美格魯肽。先從效果比較弱的開始打，建立耐受。”
趙云使用司美格魯肽的前兩周，劑量是每次0.25毫克，在第三周時加到0.5毫克。剛開始她和許晴一樣，產(chǎn)生嚴重的生理反應(yīng)：每天早上醒來，心慌、惡心。看到食物，尤其是特別油膩的，就惡心、干嘔，感覺到餓時，吃四五口就不想再吃，消化后則開始腹瀉。
惡性循環(huán)不止存在于生理上。趙云的工作要求高度集中的注意力，可血糖一升高，她就很疲乏，維持精力變得非常辛苦，壓力一大，她的睡眠時間又被大大壓縮，使她更加疲憊。打針后的生理不適使她的工作狀態(tài)更加“不在線”，而工作狀態(tài)變差又無形中增加了她的心理壓力。“我感到特別崩潰，如果不是生病，千萬別因為減肥受這個罪。”她說。
體重秤上的數(shù)字在下降，但趙云并不覺得開心。“瘦下來是很好，可以穿以前穿不了的衣服。但減肥并不是我的目的，我覺得自己的瘦是不健康的瘦，是我付出生理的不適換來的。恢復(fù)健康更加重要。”
GLP-1類藥物已在臨床使用10年
GLP-1是人體自身分泌的一種腸促胰素，可以“智能降糖”，即只有在血糖偏高時，GLP-1才發(fā)揮降糖效果，當(dāng)血糖正常或偏低時，它就不發(fā)揮降糖作用，避免了低血糖的發(fā)生。同時，它還有增加飽腹感、延緩胃排空的作用。但GLP-1只能存在短短數(shù)分鐘，隨后就被降解，無法直接用作藥物，于是研究人員對GLP-1進行結(jié)構(gòu)改造，形成了GLP-1RA。
“明星”司美格魯肽并非首個GLP-1類藥物。陳海冰介紹，GLP-1類藥物在臨床上已經(jīng)有10多年的應(yīng)用史。據(jù)她回憶，最初使用的GLP-1RA是由跨國藥企禮來（LLY.US）研發(fā)的進口藥品百泌達（艾塞那肽），用于控制餐后血糖。她記得非常清楚，曾有一位病人對這款藥物非常敏感，打了三個月，減重四五十斤。但它需要一天打兩針，不方便。
艾塞那肽并未占據(jù)很高的市場份額，但繼它之后，出現(xiàn)了三代GLP-1類“藥王”，分別為利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽。
司美格魯肽最初于2017年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于2型糖尿病患者的血糖控制。在SUSTAIN系列研究中，司美格魯肽打敗了艾塞那肽、利拉魯肽等其他降糖藥物，并表現(xiàn)出減輕受試者體重的優(yōu)越性。STEP1研究為其減重效果提供了更確切的證據(jù)，試驗參與者使用Wegovy68周后，體重平均減輕14.9%。
陳海冰向澎湃科技表示，司美格魯肽是在國外獲批減重適應(yīng)癥后“火”起來的，還未進入國內(nèi)時，就已經(jīng)有很多人來詢問。此后，它的使用范圍跳出了糖尿病患者群體，很多想減重的人通過各種渠道去找藥，再通過社交媒體分享出來，使它進一步“出圈”。
如今，司美格魯肽面臨眾多國內(nèi)外競爭對手。禮來的替爾泊肽（Tirzepatide，商品名：Mounjaro）最為矚目。今年7月，一項3期臨床研究結(jié)果顯示，替爾泊肽可使試驗參與者在12周后體重平均減輕21.1%，84周內(nèi)平均減重26.6%。“還有很多國產(chǎn)GLP-1類藥物正在路上，其中很多專門針對減重適應(yīng)癥。”陳海冰說。
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已獲批上市的GLP-1RA。圖表內(nèi)容由澎湃科技據(jù)公開資料整理
據(jù)陳海冰介紹，目前，GLP-1類藥物在臨床上一般用于肥胖的2型糖尿病患者。“司美格魯肽的價格相對還是比較貴，一般的糖尿病人用二甲雙胍即可。對于一些血糖不是特別好降，合并心血管疾病，例如已經(jīng)有過腦梗、心梗，或者存在肥胖、脂肪肝、蛋白尿、腎功能損害等情況的患者，選用這類藥物獲益會更大。”
她也指出，這是一種經(jīng)驗性的選擇，司美格魯肽的說明書并未將其限制于肥胖人群，“我們在日常工作中，通常會把藥用在當(dāng)口上。”此外，并不是所有GLP-1類藥物都具有心血管保護作用。目前，只有利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽已被證明可以減少心血管事件發(fā)生。
減重效果雖好，仍要理性對待
陳海冰表示，GLP-1類藥物的減重效果的確不錯，但是不能濫用。“現(xiàn)在‘嘩’一下，好像所有人都想使用這類藥物。我覺得真的要理性對待，不要趕時髦。”
實際上，GLP-1類藥物并不是對所有人都有效。當(dāng)?shù)貢r間8月2日，《自然》（Nature）發(fā)表的一篇題為《關(guān)于新一波抗肥胖藥物的四個關(guān)鍵問題》的文章指出了這一點：“小部分人在服用GLP-1類藥物后體重下降很少，出現(xiàn)這種情況的原因目前還不完全清楚。”
陳海冰說，有些人對這類藥物不敏感，可能和GLP-1類藥物受體的基因多態(tài)性有關(guān)。據(jù)她介紹，十院已經(jīng)推出GLP-1類藥物療效相關(guān)基因檢測，定價360元，“假如基因檢測顯示對GLP-1類藥物不敏感，就沒必要再花冤枉錢。”
“減肥神藥”光輝之下，副作用風(fēng)險亦不容忽視。例如，司美格魯肽會引發(fā)不良反應(yīng)，最常見的是惡心和嘔吐，可能導(dǎo)致約8%的患者停藥。停用司美格魯肽后，人們不得不面對體重反彈的事實，如果要維持減重成果，可能需要長期甚至終身用藥。
但長期使用GLP-1類藥物的安全性仍待檢驗。今年5月，EMA對司美格魯肽和替爾泊肽均發(fā)出甲狀腺癌風(fēng)險警示。10月5日，一項發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）的研究表明，Wegovy和Ozempic等減重和降糖藥物可能會增加非糖尿病患者患胃麻痹、胰腺炎、腸梗阻和膽道疾病的風(fēng)險。今年3月，EMA還發(fā)出3名使用Ozempic和Saxenda來減肥的患者存在自殺和自殘傾向的安全警告。
“這類藥物具有促進甲狀腺癌發(fā)生的風(fēng)險，所以需要做甲狀腺超聲，檢查是否存在甲狀腺結(jié)節(jié)。還需要做相關(guān)的血液檢測，因為它有可能誘發(fā)胰腺炎。很多人用藥后產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，以為是藥物的副作用，但其實可能是發(fā)生了胰腺炎。”陳海冰說。
缺貨也是一個問題。2022年上半年開始，澳大利亞藥物管理局（TGA）、FDA、EMA相繼發(fā)出司美格魯肽的短缺警告。Wegovy的短缺促使眾多美國肥胖癥患者將目光投向糖尿病用藥，讓Ozempic和Saxenda也步入缺貨后塵。今年7月，F(xiàn)DA表示，尚未獲批減重適應(yīng)癥的替爾泊肽也出現(xiàn)間歇性短缺。
在陳海冰的印象里，以前十院每個月分配到至少50支司美格魯肽，兩三天就沒有了，所以醫(yī)院在大部分時間里都沒有藥。2023年下半年開始，情況才有所好轉(zhuǎn)。
陳海冰認為，對司美格魯肽的狂熱追捧一定程度上導(dǎo)致醫(yī)療資源的擠兌。“減重的劑量大于2型糖尿病的劑量，在國內(nèi)減重適應(yīng)癥還沒獲批的情況下，2型糖尿病的需求應(yīng)優(yōu)先于愛美的需求。”
“今年三四月份是最痛苦的一段時間，全上海斷藥，很多都被黃牛買走了，原本400-500元的藥賣到900-1000元，原本850元一支的藥賣到1500元。”沈平親歷了這輪“斷藥”，為了配到司美格魯肽，他不得不舍近求遠，跑到奉賢和臨港。
實際上，不是每個醫(yī)院都能以高胰島素血癥開出司美格魯肽。“有的醫(yī)院的系統(tǒng)只能用2型糖尿病來開司美格魯肽，每當(dāng)我碰到無法用高胰島素血癥開出藥的情況時，我就會要求醫(yī)生打2型糖尿病的診斷。”沈平說，他有一個小愿望：“希望更多的高胰島素血癥患者能用上這個藥。”
“減肥神藥”熱潮的背后，一個關(guān)鍵的問題是，什么是“肥胖”或“超重”？目前，國際上通常使用身體質(zhì)量（BMI）指數(shù)來衡量人體的胖瘦程度，其計算方式是體重（公斤）除以身高（米）的平方。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的標(biāo)準(zhǔn)：BMI在18.5至24.9之間屬正常范圍，大于25為超重，大于30為肥胖。中國的BMI分級略有不同： BMI在18.5至24之間為正常，在24至28之間為超重，大于28為肥胖。
Wegovy在說明書上也標(biāo)明，其適用于BMI≥30 kg/㎡的肥胖患者，或BMI≥27 kg/㎡的超重且合并至少一種并發(fā)癥的患者。
在前述《自然》文章中，加拿大維多利亞大學(xué)（University of Victoria）的心理學(xué)家和肥胖歧視研究員Sarah Nutter說：“有人擔(dān)心這些藥物的存在會加劇飲食失調(diào)和體重羞恥。這是一個身材焦慮無處不在的世界，我們需要做的是更好地理解健康與體重的關(guān)系。”加拿大阿爾伯塔大學(xué)（University of Alberta）兒童肥胖臨床研究員Geoff Ball也表示：“健康存在于各種體型的人群中，沒有正確的體重。”
（應(yīng)受訪者要求，文中許晴、沈平、趙云均為化名）
