為何男性更易罹患胃癌、肺癌等非生殖系統(tǒng)癌癥，而女性則更易患上類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病？這些問題是醫(yī)學界尚未解開的難題。

日前，《自然》發(fā)表了一篇論文，解析了雄激素在性別差異中的作用。論文研究對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制，以及開發(fā)針對性診療策略具有重要的理論和實踐意義。該研究由中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員高棟、研究員陳洛南，聯(lián)合北京大學教授白凡和深圳灣實驗室研究員于晨等課題組共同開展。

性別差異背后隱藏的秘密

性別差異不僅表現(xiàn)在人類外貌和心理特征上，也會影響許多疾病的發(fā)生發(fā)展。性別差異與多種遺傳和環(huán)境因素有關，其中，雄激素水平高低是一個不可忽視的重要因素。盡管雄激素常被認為是“男性專屬荷爾蒙”，但事實上，女性體內(nèi)同樣會產(chǎn)生這種激素。雄激素主要由性腺組織和腎上腺分泌，對男女生理功能都有深遠影響。

論文共同第一作者、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心副研究員李飛介紹，雄激素在人體內(nèi)具有調控細胞生存、增殖以及免疫反應等多種功能，且這種調控作用具有器官和細胞特異性。例如，在前列腺中，雄激素負責維持管腔細胞生存；而在免疫器官胸腺中，它則參與調控胸腺細胞的發(fā)育過程。

多項研究已經(jīng)證實，雄激素與多種疾病治療效果具有相關性。李飛介紹，以黑色素瘤為例，2022年《自然》發(fā)表的一項研究表明，女性黑色素瘤患者對BRAF/MEK靶向療法的反應更好。后續(xù)研究進一步揭示，這種性別差異與雄激素的作用密切相關。因此，采用BRAF/MEK靶向療法聯(lián)合雄激素抑制劑的治療方案，對黑色素瘤患者有更好的療效。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療提供了新思路，即通過調節(jié)激素水平或利用藥物調控激素通路活性，來改善疾病治療效果。

然而，雄激素究竟如何在分子和細胞水平上調控性別差異的問題一直困擾著科學家。

解析相關機制有助于精準醫(yī)療

為了深入探究雄激素在性別差異中的作用，研究團隊對雄性小鼠進行了去除雄激素處理，同時對雌性小鼠進行了補充雄激素處理，并從多個角度對小鼠的17個不同器官進行詳細研究。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素能夠在器官大小、細胞組成及基因表達等方面調控性別差異。研究人員形象地將雄激素比作“器官大小的營養(yǎng)師、細胞水平的建筑師、基因表達的音樂指揮家”。

通過分析普通雄雌小鼠之間的差異，以及去除和補充雄激素對雄雌小鼠的影響，研究人員發(fā)現(xiàn)，淚腺、唾液腺和腎臟的重量在雄鼠中更大，且受到雄激素的正向調控；而免疫器官胸腺的重量在雌鼠中更大，并受到雄激素的負向調控。李飛說，這凸顯了雄激素在維持器官大小穩(wěn)態(tài)中的關鍵作用。它如同一位精明的營養(yǎng)師，能夠精確調控不同器官的大小。

為了從更精細的分子和細胞水平上揭示雄激素對于性別差異的調控作用，研究人員對普通雄雌小鼠、去除雄激素的雄性小鼠、補充雄激素的雌性小鼠等4種小鼠的17個器官，進行了單細胞轉錄組測序。以具有調控炎癥反應功能的Ⅱ型固有淋巴細胞為例，研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型固有淋巴細胞在雌鼠的多個器官中均比例較高。去除雄激素后，這一比例上升，而補充雄激素后則下降。這一發(fā)現(xiàn)為理解性別差異性炎癥反應的發(fā)病機制提供了可能的理論基礎。李飛解釋，這表明雄激素在調控性別差異性細胞比例上發(fā)揮關鍵作用，它如同一位高超的建筑師，通過調整細胞組成來影響器官構造，進而調控器官功能。

在分子層面，雄激素則扮演著音樂指揮家的角色，能夠協(xié)調不同性別差異基因的表達。研究人員發(fā)現(xiàn)，在多個器官中，對糖皮質激素代謝具有重要調控作用的Hsd11b1基因的表達水平在雄鼠中均高于雌鼠。當去除雄激素時，該基因的表達水平降低；補充雄激素則促進其表達。李飛說，這些發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)揭示了雄激素調控性別差異的分子機制，為針對雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅為疾病的性別差異產(chǎn)生機制提供了理論基礎，也為臨床治療提供了新思路。李飛認為，對于發(fā)病率或者藥物治療響應存在性別差異的疾病，未來的基礎和臨床研究可以從干預激素水平或調控激素通路活性入手，進一步通過細胞和小鼠等實驗模型評估潛在治療策略，為性別差異性疾病治療帶來新突破。