“2023年諾貝爾生理學或醫學獎頒給核苷堿基修飾的發現者，并非‘天上掉餡餅’。”中國科學院院士張禮和在日前召開的主題為“核酸生物結構化學與生物醫學及健康”的香山科學會議上說，兩位獲獎者早在2018年就做了詳盡的研究。他們發現，當信使核糖核酸（mRNA）中包含假尿嘧啶堿基修飾時，人體的炎癥反應就基本消除了，這才使得開發有效mRNA疫苗成為現實。
新冠疫情期間，核酸研究備受關注；今年它又因為諾獎進入了大眾視野。“核酸藥物崛起給新藥研究開辟了一個新的方向，也使得基因治療和個體化治療成為可能。”作為本次會議的執行主席，張禮和圍繞核酸藥物發展作主題報告。
與會專家認為，核酸研究迎來重大發展機遇，我國應加快推動核酸領域多尺度交叉研究，尤其是核酸生物結構化學與生物醫學及健康研究，促進生命科學基礎研究和生物科技產業快速發展。
核酸藥物進入快速發展期
“作為生命現象最本質的客觀存在，核酸是基因的物質載體。”會議執行主席、四川大學生命科學學院教授黃震說。
“核酸藥物有很大的發展空間。”張禮和介紹，核酸藥物是調節、抑制或沉默基因表達而達到治療疾病效果的藥物，該類藥物以寡聚核苷酸為基本結構，并通過氫鍵相互作用而靶向mRNA。傳統的化學小分子藥物的作用靶點基本上都是蛋白質。但在人類基因組中，編碼蛋白質的基因只占不到1.5%。然而，根據美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的藥物統計，截至2017年1月，所有成藥的靶點中，蛋白型靶點共有856個，占所有靶點的95%以上。因此從理論上講，在藥物創新過程中，尚有大量的核酸靶點可以探索。
張禮和說，以前都是以蛋白質為靶點，是由于蛋白質來源于特定的mRNA。因此調節mRNA或mRNA前體的水平來治療疾病，就成為藥物化學家長遠持續的追求。目前這已經成了一個新的領域。
過去，藥物研究領域的傳統認識是寡聚核苷酸難以成藥。于是，藥物化學家的任務就是使它易于成藥，包括如何使寡聚核苷酸藥物更方便合成、使其在生物體內穩定、容易進入細胞且特異性地和靶核酸結合等。“目前已經基本解決了寡聚核苷酸的成藥性和核酸藥物的遞送問題，核酸藥物的優越性也愈加明顯了。”張禮和介紹，核酸藥物的優勢主要表現為研發周期短、藥物靶點篩選快、不易產生耐藥性、治療領域更廣、安全性好、效果持久、臨床研發成功率較高等。
張禮和表示，近5年來，小核酸藥物研究投入保持雙位數增長的良好態勢，引發國內外藥企的研發熱情，特別是降脂藥Inclisiran的出現。該藥每年只需給藥2次，就能實現長效降血脂治療，這正在顛覆傳統慢性心血管病的治療模式。
“這讓我們看到，核酸藥物具有從治療罕見病到治療慢性病的前景。”在張禮和看來，核酸藥物已經從概念到成藥，從僅靶向肝部到也能靶向其他靶器官，核酸藥物將進入快速發展的新時期。
張禮和透露，到現在為止，美國FDA已經批準了9個反義寡聚核苷酸藥物、1個核酸適配體藥物、4個沉默核酸藥物和最近的mRNA新冠病毒疫苗，此外還有上百個正在進行臨床研究的候選產品。
我國擁有較大潛在研發和生產能力
國家藥品監督管理局副局長趙軍寧在會議上透露，中國在全球擁有較大的核酸藥物潛在研發和生產能力。截至2022年3月，中國已有14個小核酸藥物進入臨床研究階段。但我國小核酸藥物開發仍處于發展初期，并且研發比較滯后，目前進入臨床的藥物品種相對較少。
黃震說，我國在新冠核酸檢測上積累了不少成功經驗。他透露，他所在的硒核酸科研團隊正在著手設計“核酸溫度計”產品，目標就是實現在家對病毒、細菌和真菌等病原體感染狀況的即時核酸分子檢測。他認為，中國有望在核酸的原子修飾改造、晶體生長、相位確定、晶體結構測定以及電鏡結構測定等方面取得突破。
面對國際核酸研究和核酸藥物蓬勃發展的勢頭，中國科學家如何充分發揮國內優勢，尤其是讓有著3000多年歷史的中草藥成為寶貴財富，都是重要挑戰和研究課題。中國醫學科學院基礎醫學研究所研究員蔣澄宇介紹，2019年，《中國科學：生命科學》以特刊形式發布了我國草藥小核酸的系列實驗和理論研究成果。蔣澄宇團隊用國際公認的現代科學手段驗證了小核酸在中藥中的廣泛存在，并且發現小核酸可以經口服最后大量進入組織和器官。蔣澄宇解析了小核酸進入人體細胞且不易被降解的分子原理。隨后，根據《中華人民共和國藥典》（2015年版），他們對其中的中藥進行了較全面的小核酸研究，建立了本草數據庫。“在本草數據庫中，我們發現有2000多萬條序列可以靶向人體所有已知的19393個蛋白編碼基因。這意味著小核酸有可能是中草藥藥效的重要成分，是中草藥活性的重要物質基礎。”蔣澄宇說。
專家呼吁盡快建立跨學科合作平臺
“不能否認的是，核酸藥物發展仍然存在許多瓶頸。比如目前上市的多為治療罕見病的核酸藥物，很多針對高血壓、高血脂、糖尿病等常見病的藥物在臨床試驗階段終止。有些數據看起來很樂觀，但在大量人群中實踐仍有問題。”張禮和說，核酸藥物研發還有很多難題亟待破解，如尋找特異性靶點、減少脫靶效應、完善特異性的遞送系統，以及提供更多的靶點核酸結構信息并應用于藥物設計等。
“我國目前尚無自主研發的全新體系mRNA核酸新藥上市。”四川大學生物治療國家重點實驗室研究員宋相容認為，主要原因是mRNA序列設計和遞送載體等關鍵底層技術尚無法滿足mRNA藥物高效低毒的臨床需求。
“以RNA結構為靶點的小分子藥物設計和研究已經開啟，但是在生物體內核酸狀態、功能和結構的信息缺乏，嚴重制約藥物設計的成功。因此，多學科的合作研究尤其重要。”張禮和認為。
結構生物學的助力不可或缺。清華大學醫學院教授婁志勇說，對RNA病毒轉錄復制過程機制的研究歷程分為三個階段。在早期，受限于結構生物學技術方法，研究工作主要針對病毒編碼的單個復制酶進行逐一研究。伴隨著冷凍電鏡技術的快速發展，結構生物學開始對病毒復制酶在體外與RNA形成的動態、瞬時、微量的復雜超分子復合體進行研究。未來，隨著冷凍電子斷層掃描技術的發展，結構生物學將更加關注病毒在體內真實轉錄和復制復合體的組裝及工作機制。
“我國核酸藥物研究起步晚，參與團隊少，藥物篩選設計還需要大量的計算機模擬計算。因此，需要化學、生物學、醫藥、材料、AI、結構生物學等多學科的參與，僅靠一個單一學科是不夠的。”黃震說，核酸生物結構化學將給基礎生命科學、國家衛生健康安全以及生物技術產業化創新等領域帶來巨大機會，搭建跨學科和跨領域的深度交叉融合科研平臺迫在眉睫。
