圖為徐華強(qiáng)（左二）在實(shí)驗(yàn)室和學(xué)生討論工作。
中科院上海藥物研究所供圖
“炎癥只是脂肪肝的表征，代謝紊亂才是病根，只有從病根出發(fā)厘清生命科學(xué)的底層邏輯，才能攻克疾病。”中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的治理脂肪性肝炎候選新藥，前不久獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。對于已在結(jié)構(gòu)藥理學(xué)領(lǐng)域奮戰(zhàn)近20年的徐華強(qiáng)來說，這意味著又接近了一座科研高峰的峰頂。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的重要蛋白質(zhì)，被看作腫瘤、帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂等疾病的“信使”，解析它們的結(jié)構(gòu)和功能，有助于研制這些疾病的創(chuàng)新特效藥。自2010年加盟上海藥物所，徐華強(qiáng)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)解析了30多種與神經(jīng)、免疫和代謝性疾病密切相關(guān)的GPCR結(jié)構(gòu)，為相關(guān)藥物設(shè)計開發(fā)提供了清晰的模板和思路。
“這里就是科研事業(yè)最好的歸宿”
1988年，徐華強(qiáng)作為恢復(fù)高考后清華大學(xué)第一屆生物物理專業(yè)研究生，以優(yōu)異的成績拿到了赴美留學(xué)的名額。
揣著77美元、拖著兩個大箱子、輾轉(zhuǎn)飛行30多小時，徐華強(qiáng)只身來到陌生國度。一到美國，他就病倒了，躺了兩周，瘦到只有102斤、心臟一分鐘早搏16次。在“一切都會好起來”的信念支撐下，徐華強(qiáng)熬過了這段最艱苦的歲月。
1994年底博士畢業(yè)時，徐華強(qiáng)決定將喜愛的物理學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合起來，從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究。當(dāng)時，結(jié)構(gòu)生物學(xué)正在興起，麻省理工學(xué)院卡爾·帕博教授領(lǐng)銜的實(shí)驗(yàn)室在學(xué)術(shù)圈頗有影響力。幾經(jīng)周折，憑著對科研的誠懇熱切，徐華強(qiáng)打動了帕博教授，叩開了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的大門。
2002年，徐華強(qiáng)在一個國際會議上結(jié)識了上海藥物所研究員蔣華良。兩人相談甚歡。蔣華良邀約徐華強(qiáng)到上海講學(xué)交流。之前徐華強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室里一位來自上海的學(xué)生也時常向他描述祖國日新月異的變化。
而徐華強(qiáng)與上海的這段良緣，在2009年開花結(jié)果。時任上海藥物所副所長的蔣華良請徐華強(qiáng)幫助建靶標(biāo)中心，提升藥物所的原創(chuàng)新藥研發(fā)能力。在徐華強(qiáng)的穿針引線下，上海藥物所與美國文安德研究所簽訂合作協(xié)議，共建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。從此，徐華強(qiáng)成了空中飛人，為聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)科研合作項(xiàng)目奔忙。
2019年，徐華強(qiáng)離開了在美國的實(shí)驗(yàn)室，全職回國工作。“我這三年里取得的科研成果是之前在美國實(shí)驗(yàn)室的兩三倍，回到藥物所，我既能做基礎(chǔ)研究又能做創(chuàng)新藥研發(fā)，有寬松的學(xué)術(shù)氛圍、勤勉的學(xué)生、充足的科研經(jīng)費(fèi)，我感覺這里就是科研事業(yè)最好的歸宿。”徐華強(qiáng)說。
探究生命科學(xué)的底層邏輯
在上海藥物所工作的這些年，徐華強(qiáng)用自己多年的積累，在基礎(chǔ)科學(xué)與臨床藥物之間搭起一座橋梁，致力研究原創(chuàng)性成果和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求相結(jié)合。
2020年初新冠肺炎疫情暴發(fā)，徐華強(qiáng)對自己的博士生尹萬超說，手頭的科研項(xiàng)目先放一放，一起攻關(guān)這一關(guān)乎全世界人民健康的緊急難題。他們聯(lián)合合作單位經(jīng)過46天的日夜奮戰(zhàn)，成功解析新冠肺炎病毒RNA復(fù)制酶單獨(dú)結(jié)構(gòu)以及結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。
此后，徐華強(qiáng)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)多次解析出新冠病毒變異株及免疫逃逸的分子機(jī)制，研究成果第一時間公布，供全世界科研人員共享，為抗擊疫情的藥物研發(fā)提供重要基石。
新藥研發(fā)高風(fēng)險、高投入、長周期，做藥是一件“九死一生”的事情。在徐華強(qiáng)看來，究其根本，是“我們對生命科學(xué)基礎(chǔ)問題的探索，還處在人類文明的‘石器時代’，很多疾病發(fā)生機(jī)制機(jī)理都不清楚”。
“一架飛機(jī)有2萬多個零件，哪怕一個零件有一丁點(diǎn)的損耗，就會造成無法挽回的后果。但是我們坐飛機(jī)都非常安全。同樣，發(fā)射火箭、重衛(wèi)星的成功率也是非常高的，不可能說10次發(fā)射9次失敗。這是因?yàn)椋こ虒W(xué)、物理學(xué)的底層邏輯非常清楚。”徐華強(qiáng)說，“對生命科學(xué)有了清晰的底層邏輯后，我們才能保證藥物設(shè)計每個程序都是對的，一路走下去，就應(yīng)該能夠達(dá)到目標(biāo)。”
探究生命科學(xué)的底層邏輯，從解析內(nèi)因入手，而不是“死磕”外因。曾經(jīng)，徐華強(qiáng)面對蛋白質(zhì)分子結(jié)晶的難題，反復(fù)實(shí)驗(yàn)，一籌莫展。后來，“內(nèi)因決定外因”這句話啟發(fā)了他，外因只是蛋白質(zhì)結(jié)晶的輔助條件，內(nèi)因才是能否結(jié)晶的關(guān)鍵。改造蛋白質(zhì)的某個結(jié)構(gòu)，在不改變其他性質(zhì)的前提下，使它變得容易結(jié)晶，不就可以減少大量的外因摸索工作了嗎？
于是，徐華強(qiáng)做了一個蛋白質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)改造的試驗(yàn)，幾次嘗試之后竟然成功了。這一思路后來被很多研究組復(fù)制，使一大批蛋白質(zhì)分子進(jìn)入結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究范疇，為該領(lǐng)域作出了顯著的貢獻(xiàn)。
徐華強(qiáng)一直踐行把創(chuàng)新藥研制做成科學(xué)工程的理念。他參與和主導(dǎo)的3個新藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。他的團(tuán)隊(duì)充分利用蛋白結(jié)構(gòu)輔助設(shè)計，發(fā)現(xiàn)可增強(qiáng)藥物活性及降低藥物副作用的作用位點(diǎn)，并應(yīng)用到治療脂肪性肝炎新藥分子設(shè)計中。從靶點(diǎn)研究到藥物設(shè)計，皆由徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)及其合作團(tuán)隊(duì)完成。“中國要有引領(lǐng)世界創(chuàng)新藥研發(fā)的自信，只要我們的方向找對了，堅持做下去，就一定能成功。”他說。
無論失敗多少次還要再戰(zhàn)一回
2009年至2019年10年間，為了兼顧中美兩邊的實(shí)驗(yàn)室，徐華強(qiáng)無數(shù)次跨越重洋，在中國培養(yǎng)了30多名科研人員，并選派10余名科研人員出國交流并學(xué)成歸來，多人擔(dān)任科研院所的課題組長、生物醫(yī)藥公司的創(chuàng)始人及CEO，為中國生物醫(yī)藥的發(fā)展培養(yǎng)了高水平的人才梯隊(duì)，極大提高了上海在原創(chuàng)新藥靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)與功能方面的研究水平。同時，他組建的中科院上海藥物研究所藥靶中心、中科院受體結(jié)構(gòu)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，也已成為上海吸引和培養(yǎng)GPCR研究領(lǐng)軍人才的搖籃。
前不久，徐華強(qiáng)的弟子莊友文入選了今年的“上海科技青年35人引領(lǐng)計劃”，是最年輕的當(dāng)選者。2014年，莊友文保送上海藥物研究所碩博連讀，在選擇導(dǎo)師時一眼就“相中”了徐華強(qiáng)。不僅因?yàn)樾炖蠋煹拿麣猓匾氖撬I(lǐng)銜的實(shí)驗(yàn)室正在解決GPCR信號傳導(dǎo)這一生命科學(xué)的重大難題。我們的身體究竟是如何感知外部世界，并將這些信號“通知”到各個細(xì)胞？這一生命之謎充滿了魅力，GPCR信號通路的多樣性和復(fù)雜性，讓探究之路雖然艱辛卻也樂趣無窮。
“中國的GPCR結(jié)構(gòu)藥理學(xué)研究正處在高速發(fā)展期，很多人感覺我們論文發(fā)得很快、做起來很容易。事實(shí)上，這得益于我們前期構(gòu)建良好的研究平臺。徐老師帶著我們?yōu)榇烁冻隽司薮笈Γ瑒e人一天工作8—10小時，我們多數(shù)情況是15—17小時。”莊友文說。
多年老友許文青說，徐華強(qiáng)為了科研可以說“不瘋魔不成活”：“他可以窩在實(shí)驗(yàn)室連續(xù)工作好幾天，不眠不休不更衣、蓬頭垢面。”
已經(jīng)成長為上海藥物所獨(dú)立課題組組長的尹萬超說，徐老師對他影響最深的是，遇到困難不氣餒、不放棄，無論失敗多少回還要再戰(zhàn)一回的超強(qiáng)韌性。
