解析疾病“信使”探究生命之謎(大健康觀察)

圖為徐華強(qiáng)(左二)在實(shí)驗(yàn)室和學(xué)生討論工作。
  中科院上海藥物研究所供圖

  “炎癥只是脂肪肝的表征,代謝紊亂才是病根,只有從病根出發(fā)厘清生命科學(xué)的底層邏輯,才能攻克疾病。”中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的治理脂肪性肝炎候選新藥,前不久獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。對(duì)于已在結(jié)構(gòu)藥理學(xué)領(lǐng)域奮戰(zhàn)近20年的徐華強(qiáng)來說,這意味著又接近了一座科研高峰的峰頂。

  G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的重要蛋白質(zhì),被看作腫瘤、帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂等疾病的“信使”,解析它們的結(jié)構(gòu)和功能,有助于研制這些疾病的創(chuàng)新特效藥。自2010年加盟上海藥物所,徐華強(qiáng)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)解析了30多種與神經(jīng)、免疫和代謝性疾病密切相關(guān)的GPCR結(jié)構(gòu),為相關(guān)藥物設(shè)計(jì)開發(fā)提供了清晰的模板和思路。

  “這里就是科研事業(yè)最好的歸宿”

  1988年,徐華強(qiáng)作為恢復(fù)高考后清華大學(xué)第一屆生物物理專業(yè)研究生,以優(yōu)異的成績拿到了赴美留學(xué)的名額。

  揣著77美元、拖著兩個(gè)大箱子、輾轉(zhuǎn)飛行30多小時(shí),徐華強(qiáng)只身來到陌生國度。一到美國,他就病倒了,躺了兩周,瘦到只有102斤、心臟一分鐘早搏16次。在“一切都會(huì)好起來”的信念支撐下,徐華強(qiáng)熬過了這段最艱苦的歲月。

  1994年底博士畢業(yè)時(shí),徐華強(qiáng)決定將喜愛的物理學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合起來,從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究。當(dāng)時(shí),結(jié)構(gòu)生物學(xué)正在興起,麻省理工學(xué)院卡爾·帕博教授領(lǐng)銜的實(shí)驗(yàn)室在學(xué)術(shù)圈頗有影響力。幾經(jīng)周折,憑著對(duì)科研的誠懇熱切,徐華強(qiáng)打動(dòng)了帕博教授,叩開了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的大門。

  2002年,徐華強(qiáng)在一個(gè)國際會(huì)議上結(jié)識(shí)了上海藥物所研究員蔣華良。兩人相談甚歡。蔣華良邀約徐華強(qiáng)到上海講學(xué)交流。之前徐華強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室里一位來自上海的學(xué)生也時(shí)常向他描述祖國日新月異的變化。

  而徐華強(qiáng)與上海的這段良緣,在2009年開花結(jié)果。時(shí)任上海藥物所副所長的蔣華良請(qǐng)徐華強(qiáng)幫助建靶標(biāo)中心,提升藥物所的原創(chuàng)新藥研發(fā)能力。在徐華強(qiáng)的穿針引線下,上海藥物所與美國文安德研究所簽訂合作協(xié)議,共建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。從此,徐華強(qiáng)成了空中飛人,為聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)科研合作項(xiàng)目奔忙。

  2019年,徐華強(qiáng)離開了在美國的實(shí)驗(yàn)室,全職回國工作。“我這三年里取得的科研成果是之前在美國實(shí)驗(yàn)室的兩三倍,回到藥物所,我既能做基礎(chǔ)研究又能做創(chuàng)新藥研發(fā),有寬松的學(xué)術(shù)氛圍、勤勉的學(xué)生、充足的科研經(jīng)費(fèi),我感覺這里就是科研事業(yè)最好的歸宿。”徐華強(qiáng)說。

  探究生命科學(xué)的底層邏輯

  在上海藥物所工作的這些年,徐華強(qiáng)用自己多年的積累,在基礎(chǔ)科學(xué)與臨床藥物之間搭起一座橋梁,致力研究原創(chuàng)性成果和產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求相結(jié)合。

  2020年初新冠肺炎疫情暴發(fā),徐華強(qiáng)對(duì)自己的博士生尹萬超說,手頭的科研項(xiàng)目先放一放,一起攻關(guān)這一關(guān)乎全世界人民健康的緊急難題。他們聯(lián)合合作單位經(jīng)過46天的日夜奮戰(zhàn),成功解析新冠肺炎病毒RNA復(fù)制酶單獨(dú)結(jié)構(gòu)以及結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

  此后,徐華強(qiáng)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)多次解析出新冠病毒變異株及免疫逃逸的分子機(jī)制,研究成果第一時(shí)間公布,供全世界科研人員共享,為抗擊疫情的藥物研發(fā)提供重要基石。

  新藥研發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、長周期,做藥是一件“九死一生”的事情。在徐華強(qiáng)看來,究其根本,是“我們對(duì)生命科學(xué)基礎(chǔ)問題的探索,還處在人類文明的‘石器時(shí)代’,很多疾病發(fā)生機(jī)制機(jī)理都不清楚”。

  “一架飛機(jī)有2萬多個(gè)零件,哪怕一個(gè)零件有一丁點(diǎn)的損耗,就會(huì)造成無法挽回的后果。但是我們坐飛機(jī)都非常安全。同樣,發(fā)射火箭、重衛(wèi)星的成功率也是非常高的,不可能說10次發(fā)射9次失敗。這是因?yàn)椋こ虒W(xué)、物理學(xué)的底層邏輯非常清楚。”徐華強(qiáng)說,“對(duì)生命科學(xué)有了清晰的底層邏輯后,我們才能保證藥物設(shè)計(jì)每個(gè)程序都是對(duì)的,一路走下去,就應(yīng)該能夠達(dá)到目標(biāo)。”

  探究生命科學(xué)的底層邏輯,從解析內(nèi)因入手,而不是“死磕”外因。曾經(jīng),徐華強(qiáng)面對(duì)蛋白質(zhì)分子結(jié)晶的難題,反復(fù)實(shí)驗(yàn),一籌莫展。后來,“內(nèi)因決定外因”這句話啟發(fā)了他,外因只是蛋白質(zhì)結(jié)晶的輔助條件,內(nèi)因才是能否結(jié)晶的關(guān)鍵。改造蛋白質(zhì)的某個(gè)結(jié)構(gòu),在不改變其他性質(zhì)的前提下,使它變得容易結(jié)晶,不就可以減少大量的外因摸索工作了嗎?

  于是,徐華強(qiáng)做了一個(gè)蛋白質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)改造的試驗(yàn),幾次嘗試之后竟然成功了。這一思路后來被很多研究組復(fù)制,使一大批蛋白質(zhì)分子進(jìn)入結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究范疇,為該領(lǐng)域作出了顯著的貢獻(xiàn)。

  徐華強(qiáng)一直踐行把創(chuàng)新藥研制做成科學(xué)工程的理念。他參與和主導(dǎo)的3個(gè)新藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。他的團(tuán)隊(duì)充分利用蛋白結(jié)構(gòu)輔助設(shè)計(jì),發(fā)現(xiàn)可增強(qiáng)藥物活性及降低藥物副作用的作用位點(diǎn),并應(yīng)用到治療脂肪性肝炎新藥分子設(shè)計(jì)中。從靶點(diǎn)研究到藥物設(shè)計(jì),皆由徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)及其合作團(tuán)隊(duì)完成。“中國要有引領(lǐng)世界創(chuàng)新藥研發(fā)的自信,只要我們的方向找對(duì)了,堅(jiān)持做下去,就一定能成功。”他說。

  無論失敗多少次還要再戰(zhàn)一回

  2009年至2019年10年間,為了兼顧中美兩邊的實(shí)驗(yàn)室,徐華強(qiáng)無數(shù)次跨越重洋,在中國培養(yǎng)了30多名科研人員,并選派10余名科研人員出國交流并學(xué)成歸來,多人擔(dān)任科研院所的課題組長、生物醫(yī)藥公司的創(chuàng)始人及CEO,為中國生物醫(yī)藥的發(fā)展培養(yǎng)了高水平的人才梯隊(duì),極大提高了上海在原創(chuàng)新藥靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)與功能方面的研究水平。同時(shí),他組建的中科院上海藥物研究所藥靶中心、中科院受體結(jié)構(gòu)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,也已成為上海吸引和培養(yǎng)GPCR研究領(lǐng)軍人才的搖籃。

  前不久,徐華強(qiáng)的弟子莊友文入選了今年的“上海科技青年35人引領(lǐng)計(jì)劃”,是最年輕的當(dāng)選者。2014年,莊友文保送上海藥物研究所碩博連讀,在選擇導(dǎo)師時(shí)一眼就“相中”了徐華強(qiáng)。不僅因?yàn)樾炖蠋煹拿麣猓匾氖撬I(lǐng)銜的實(shí)驗(yàn)室正在解決GPCR信號(hào)傳導(dǎo)這一生命科學(xué)的重大難題。我們的身體究竟是如何感知外部世界,并將這些信號(hào)“通知”到各個(gè)細(xì)胞?這一生命之謎充滿了魅力,GPCR信號(hào)通路的多樣性和復(fù)雜性,讓探究之路雖然艱辛卻也樂趣無窮。

  “中國的GPCR結(jié)構(gòu)藥理學(xué)研究正處在高速發(fā)展期,很多人感覺我們論文發(fā)得很快、做起來很容易。事實(shí)上,這得益于我們前期構(gòu)建良好的研究平臺(tái)。徐老師帶著我們?yōu)榇烁冻隽司薮笈Γ瑒e人一天工作8—10小時(shí),我們多數(shù)情況是15—17小時(shí)。”莊友文說。

  多年老友許文青說,徐華強(qiáng)為了科研可以說“不瘋魔不成活”:“他可以窩在實(shí)驗(yàn)室連續(xù)工作好幾天,不眠不休不更衣、蓬頭垢面。”

  已經(jīng)成長為上海藥物所獨(dú)立課題組組長的尹萬超說,徐老師對(duì)他影響最深的是,遇到困難不氣餒、不放棄,無論失敗多少回還要再戰(zhàn)一回的超強(qiáng)韌性。

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