原標(biāo)題:網(wǎng)紅抗癌藥CAR-T注定是天價(jià)? | 大國造物
今年2月底,中國藥企傳奇生物(LEGN.NS)自主研發(fā)的西達(dá)基奧侖賽獲得美國FDA批準(zhǔn)上市,這是首款走出國門的中國原創(chuàng)CAR-T細(xì)胞治療藥物。
時(shí)至今,全球共有7款CAR-T藥物獲批上市。作為一種新興的腫瘤治療方法,CAR-T的出現(xiàn),被視為是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破之一,給復(fù)發(fā)或難治的血液腫瘤患者帶來了長期生存的希望。
目前還無法回避的問題是,由于屬于個(gè)性化治療藥品,每款CAR-T的價(jià)格均在百萬元以上。部分藥企將通用型CAR-T產(chǎn)品作為未來重點(diǎn)研發(fā)方向,這會(huì)令價(jià)格走向平民化嗎?
國產(chǎn)破局
“科學(xué)家利用可以跟腫瘤結(jié)合的一段基因序列,通過病毒感染的方式釋放到T細(xì)胞當(dāng)中去,使它成為可以殺傷腫瘤的T細(xì)胞。”上海瑞金醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師許彭鵬此前對(duì)第一財(cái)經(jīng)等媒體介紹CAR-T療法時(shí)表示:“之后在實(shí)驗(yàn)室當(dāng)中將這段經(jīng)過修飾的T細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)增,讓它達(dá)到一定的數(shù)量,在體外擴(kuò)增完后就回輸?shù)交颊呱眢w里去。”
癌癥的常規(guī)治療包括化療和靶向治療,前者對(duì)于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞存在相同的殺傷力,易引起多種副作用;后者可精準(zhǔn)攻擊并殺滅癌細(xì)胞,但也不可避免存在耐藥性。
T細(xì)胞是體內(nèi)抗癌的主力,T細(xì)胞治療一直被認(rèn)為是治愈癌癥最具有前景的方向之一。作為一種細(xì)胞治療技術(shù),CAR-T的工作原理是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造,配備有嵌合抗原受體(CAR),可以使T細(xì)胞識(shí)別并消滅表達(dá)相應(yīng)抗原的細(xì)胞。
從2017年到現(xiàn)在,目前全球獲批的7款CAR-T藥物中,最新在美國上市的是中國制藥企業(yè)傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽。
今年2月底,傳奇生物CAR-T藥物西達(dá)基奧侖賽正式在美國獲批上市,給復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了希望。多發(fā)性骨髓瘤被認(rèn)為是不可治愈的血液腫瘤,是由于骨髓中的漿細(xì)胞過度增殖而導(dǎo)致的惡性疾病。
據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)估計(jì),2022年美國將有超過3.4萬人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤,超過1.2萬人因此死亡。使用標(biāo)準(zhǔn)療法(包括蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體)治療后復(fù)發(fā)的患者會(huì)面臨預(yù)后不佳,治療手段受限的問題。
“對(duì)于大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者來說,治療過程是一個(gè)不斷緩解和復(fù)發(fā)的循環(huán),只有較少的患者經(jīng)末線治療后獲得了深度緩解。”西奈山醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)教授、CARTITUTE-1主要研究者Sundar Jagannath博士表示,CARTITUDE-1研究表明,西達(dá)基奧侖賽在即使經(jīng)過多線治療后的多發(fā)性骨髓瘤患者群體中,同樣能提供深度持久的緩解和長期無治療間隔。
這款產(chǎn)品尚未在中國獲批。在近期媒體見面會(huì)上,傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財(cái)務(wù)管黃穎表示,公司正在積極與中國藥審中心(CDE)溝通完成入組和申報(bào)。
目前已在中國上市的兩款CAR-T,分別是來自復(fù)星凱特的奕凱達(dá)(阿基侖賽注射液)以及藥明巨諾的倍諾達(dá)(瑞基奧侖賽注射液),皆用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。其中,奕凱達(dá)是復(fù)星凱特從美國Kite(吉利德科學(xué)旗下公司)引進(jìn)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Yescarta進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移,并獲授權(quán)在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的細(xì)胞治療藥品。
目前,復(fù)星凱特和藥明巨諾的CAR-T研發(fā)再度迎來新進(jìn)展。
2月27日,藥明巨諾(02126.HK)宣布,中國藥監(jiān)局已受理其CAR-T產(chǎn)品“倍諾達(dá)”第二個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng),用于復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤患者治療。
與此同時(shí),3月2日,復(fù)星凱特宣布,公司第二款CAR-T“FKC889”針對(duì)既往接受過二線及以上治療后復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)。FKC889也是從Kite引進(jìn)、在中國進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化的CAR-T產(chǎn)品,是復(fù)星凱特布局的第二款CAR-T藥物。
何以天價(jià)
CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品仍屬于天價(jià)藥物。
“西達(dá)基奧侖賽在美國的定價(jià)是46.5萬美元,美國市場(chǎng)已經(jīng)上市的幾款CAR-T定價(jià)區(qū)間是40萬美元至47萬美元,與我們同靶點(diǎn)的第一款CAR-T產(chǎn)品定價(jià)是41.95萬美元,基于在臨床療效上的差異,我們制定出的11%左右的溢價(jià)是合理的。”黃穎認(rèn)為。
目前在中國上市的兩款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品,如果換算成人民幣的話,雖說價(jià)格還不到美國的一半,皆在120萬元左右,但依舊不便宜。
細(xì)胞基因療法是以患者為中心的個(gè)體化治療方案,CAR-T定價(jià)高昂,也跟高度個(gè)性化定制有關(guān)。
復(fù)星凱特CEO黃海介紹道,“在我們的生產(chǎn)過程當(dāng)中,一個(gè)患者就是一個(gè)生產(chǎn)線。工廠里面,平均是7個(gè)員工在制備過程當(dāng)中為一位患者做服務(wù)的,對(duì)生產(chǎn)人員、科研人員,包括業(yè)務(wù)人員的技術(shù)背景要求是非常高的。”
“每個(gè)患者都不一樣,他的病情也不一樣,所以制備的難度要求企業(yè)要用最高的標(biāo)準(zhǔn)。目前我們?cè)趶埥幸蝗f平米的廠房,有2400平米是無菌狀態(tài),這是細(xì)胞療法的生產(chǎn)要求。”黃海表示。
根據(jù)興業(yè)證券發(fā)布的一份研報(bào),目前,工業(yè)界仍然沒有開發(fā)出一個(gè)成熟的,完全可被接受的CAR-T生產(chǎn)工藝過程,許多CAR-T產(chǎn)品使用人工操作、非常耗時(shí)耗力,而且難以擴(kuò)大,且失敗率很高。整個(gè)CAR-T制備工藝非常復(fù)雜,而相對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝過程的優(yōu)化卻較為緩慢。
興業(yè)證券表示,目前制備一份CART細(xì)胞,成本約在20-50萬元,在CAR-T的整個(gè)生產(chǎn)過程中,占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材,占用了總成本約49%至51%。
CAR-T價(jià)格居高不下,一定程度會(huì)影響藥物的可及性。
“我們獲得FDA批準(zhǔn)之后,可能在很短的時(shí)間之內(nèi),會(huì)獲得絕大多數(shù)商保和政府保險(xiǎn)的支付,按照美國通行慣例,一旦產(chǎn)品獲批上市,首先可以獲得政府保險(xiǎn)覆蓋,其次,90%以上的商業(yè)保險(xiǎn)也會(huì)覆蓋。”黃穎說。
復(fù)星醫(yī)藥3月22日公布的2021年年報(bào)中透露了其合營公司復(fù)星凱特“奕凱達(dá)”商業(yè)拓展情況。據(jù)顯示,截至2022年2月末,奕凱達(dá)已列入23個(gè)省市的城市惠民保和超過40項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn),備案的治療中心已達(dá)75家,并已有約百名患者進(jìn)入治療流程。
復(fù)星醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官吳以芳對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示,關(guān)于CAR-T療法的支付方式,惠民保很多時(shí)候都是一種帶病的保險(xiǎn),實(shí)際上可以報(bào)銷的比例相對(duì)較低,雖說一定程度上可以幫助患者減輕財(cái)務(wù)壓力,但總體支持力度還是不足的,長遠(yuǎn)來講,還是希望能夠納入國家醫(yī)保范圍內(nèi)。
下一個(gè)突破方向
全球在CAR-T療法的探索上已逾30多年,而引發(fā)產(chǎn)業(yè)界研發(fā)熱情高漲的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),與一個(gè)7歲的白血病女孩埃米利有關(guān)。2012年,埃米利作為全球第一個(gè)使用CAR-T療法的未成年人,參與了I期臨床試驗(yàn)。最終,她在2012年6月痊愈出院。截至2021年,她體內(nèi)依然沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的情況,這成為癌癥醫(yī)學(xué)上的經(jīng)典治療案例。
不過,CAR-T的治療范圍仍非常有限,均集中在血液瘤上的治療,且更多是集中在臨床末線上治療。
一般而言,臨床治療首選一線藥物,在治療效果難以維持或不佳(有疾病進(jìn)展)后,依次才選用二線、三線藥物替代治療。
從中國首款獲批上市、用于治療復(fù)發(fā)難治大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)用來看,許彭鵬認(rèn)為,對(duì)于剛剛發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的病人,他并不推薦CAR-T治療方式。他分析稱,原則上,有百分之六七十的病人可以通過一線治療(化療或者靶向治療)治愈。與此同時(shí),一線治療的絕大多數(shù)藥物都已經(jīng)進(jìn)到醫(yī)保之內(nèi)了。
“首先我們會(huì)看患者的病史,是不是復(fù)發(fā)難治的,其次我們還會(huì)根據(jù)患者的疾病情況,包括檢驗(yàn)檢查來判斷這個(gè)病人適不適合來使用CAR-T方案治療。”許彭鵬表示,有些病人的腫塊特別大,可能達(dá)到十幾、二十公分,在這個(gè)(治療)過程中,一旦出現(xiàn)腫瘤溶解,很有可能會(huì)引發(fā)腎功能衰竭等并發(fā)癥;有些病人的腫瘤是長在腸子上面、大腦里面,使用CAR-T治療的風(fēng)險(xiǎn)比較大,這些都是需要考慮的因素。
許彭鵬說,有些患者在經(jīng)過CAR-T細(xì)胞治療之后達(dá)到了完全緩解,就是從影像學(xué)上看不到病灶了,沒有發(fā)現(xiàn)病灶,這是醫(yī)學(xué)上的“完全緩解”,但不等于“治愈”,至少要“完全緩解”持續(xù)5年,或許才能談得上治愈。
值得一提的是,全球獲批的7款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中,多數(shù)完全緩解率可以達(dá)到50%以上。
吳以芳表示,CAR-T的成本始終是問題,如果要延長一定的壽命,而不是治愈性的效果,更要降低成本,這樣才能讓更多人使用CAR-T。
藥企正在攻克開發(fā)通用型產(chǎn)品,這一路徑如果成功,或有望大幅降低藥物成本。
傳奇生物首席科學(xué)官范曉虎則表示,CAR-T藥物要考慮患者可及性問題,不光是涉及到成本、藥價(jià)的問題。現(xiàn)在大量患者在癌癥末期進(jìn)展非常快,如果CAR-T藥物生產(chǎn)周期太長,很多病人就沒有機(jī)會(huì)使用。
開發(fā)通用型的產(chǎn)品顯得至關(guān)重要,這可以大大提高產(chǎn)品制備效率。“通用型的產(chǎn)品能夠像傳統(tǒng)藥物一樣可以進(jìn)行分發(fā),患者有需要時(shí)可以隨時(shí)用,這是我們努力的重點(diǎn),公司現(xiàn)在至少有三種不同的通用性CAR-T的平臺(tái)正在開發(fā)。”
另外,治療實(shí)體瘤也是各家CAR-T企業(yè)正在試圖突破的方向。
“公司正在主攻方向之一是用于實(shí)體腫瘤上的治療,且這個(gè)方向具備希望。目前業(yè)界在開發(fā)治療實(shí)體腫瘤的CAR-T上非常活躍,雖然療效并未達(dá)到像血液腫瘤這樣動(dòng)輒70%以上的緩解率、50%以上完全的緩解率,但國內(nèi)外仍有很多企業(yè)在探索中,甚至有個(gè)別已能夠達(dá)到50%疾病控制率,這實(shí)質(zhì)已不低了。總體而言,在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域,CAR-T開始在嶄露頭角,并取得相當(dāng)好的進(jìn)展。”范曉虎說。