突破血腦屏障 納米顆粒開啟向大腦遞藥征程

突破血腦屏障 納米顆粒開啟向大腦遞藥征程

本報(bào)記者 陳 曦

研究結(jié)果顯示,人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)可顯著提高治療藥物的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。阿爾茨海默病小鼠模型顯示,該納米藥物可改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變,挽救記憶障礙,減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。

長(zhǎng)期以來(lái),當(dāng)大腦因疾病需要進(jìn)行藥物治療時(shí),由于血腦屏障的存在,通過口服或靜脈注射的方式把藥物送達(dá)所需的腦組織是一項(xiàng)非常艱巨的任務(wù)。

4月10日,記者從天津大學(xué)獲悉,該校生命科學(xué)學(xué)院納米生物醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)常津教授團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑,將納米顆粒藥物從鼻腔滴入,為藥物繞開血腦屏障進(jìn)入大腦找到了一條“捷徑”。目前,該研究又有了新的進(jìn)展。

血腦屏障是守護(hù)大腦的“銅墻鐵壁”

通常治療腦部疾病的藥物需要口服或靜脈注射,而血腦屏障是這些藥物進(jìn)入大腦抵達(dá)病灶的必經(jīng)之路。

在過去的幾十年里,科學(xué)家們已經(jīng)確定了導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的生物途徑,并開發(fā)了針對(duì)這些途徑的分子制劑。然而,其臨床進(jìn)展卻極其緩慢,部分原因就是由于藥物穿過血腦屏障時(shí)所面臨的挑戰(zhàn)。

血腦屏障到底是什么“銅墻鐵壁”,讓藥物分子如此難以逾越?

“通俗來(lái)講,血腦屏障就是大腦的‘大門’?!蹦祥_大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員薛雪介紹,血腦屏障是人類重要的自我保護(hù)機(jī)制之一,它由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和脈絡(luò)叢構(gòu)成,僅允許特定類型的分子從血液進(jìn)入大腦神經(jīng)元和其他周圍細(xì)胞,可以阻止多種有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織。大腦作為人體的“機(jī)密重地”,掌控著人體的多項(xiàng)重要功能,血腦屏障能夠阻擋血液中的有害物質(zhì),保護(hù)腦組織的安全。但這也意味著,它同時(shí)阻止了大多數(shù)小分子藥物、大分子肽、蛋白質(zhì)以及基因藥物等進(jìn)入大腦,嚴(yán)重限制了神經(jīng)中樞系統(tǒng)疾病的治療。

納米顆粒“攻陷”血腦屏障送藥

如何跨越血腦屏障將藥物遞送到腦內(nèi)作用于病灶,成為醫(yī)學(xué)界面臨的棘手難題。

今年年初,《科學(xué)》子刊《科學(xué)進(jìn)展》發(fā)表了一篇研究論文,哈佛醫(yī)學(xué)院和麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們利用納米顆粒突破血腦屏障,為解決藥物進(jìn)入大腦的難題提供了一種富有潛力的新方法。

該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的繼發(fā)性損傷,可能導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病,以及其他神經(jīng)退行性疾病。之前開發(fā)的在創(chuàng)傷性腦損傷后將治療藥物遞送進(jìn)入大腦的方法,依賴于創(chuàng)傷后血腦屏障暫時(shí)被破壞的短時(shí)間窗口,在血腦屏障修復(fù)后,就缺乏有效的藥物遞送工具了。而科學(xué)家研發(fā)的這一納米顆粒遞送平臺(tái),不僅可以用于遞送蛋白抑制劑,還可以用于遞送包括抗生素、抗腫瘤藥、神經(jīng)肽等在內(nèi)的多種藥物。該研究團(tuán)隊(duì)表示,雖然這項(xiàng)成果是使用創(chuàng)傷性腦損傷模型來(lái)探索和開發(fā)的,但是基本上神經(jīng)系統(tǒng)疾病都可以從這項(xiàng)工作中受益。

3月10日,在《科學(xué)》子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上,來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的研究人員發(fā)文稱,他們開發(fā)了一種球形核酸藥物,這種藥物由核心的納米顆粒與靶向小分子干擾RNA(siRNA)結(jié)合而成,通過精確設(shè)計(jì)納米顆粒表面的活性劑以及受體,藥物能在靜脈注射全身給藥后穿越血腦屏障,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。

“這些表面活性劑以及受體就像納米載體‘士兵’攻陷血腦屏障這座‘城墻’的‘兵器’,通過篩選合適的‘兵器’以及攜帶‘兵器的數(shù)量’,納米載體‘士兵’成功實(shí)現(xiàn)了最大程度的siRNA包載和血腦屏障的跨越效率,從而對(duì)受損大腦達(dá)到良好的治療效果?!毖ρ┙榻B。

同樣是利用納米顆粒作為載體,薛雪團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種半乳糖修飾的“三重相互作用”穩(wěn)定的聚合siRNA納米藥物,利用禁食和補(bǔ)充葡萄糖控制血糖變化這種生物策略,觸發(fā)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Glut1)循環(huán),Glut1特異性識(shí)別聚合siRNA納米藥物,通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的胞吞作用,使聚合siRNA納米藥物從腦血管內(nèi)皮細(xì)胞腔面遷移到基底面,增強(qiáng)siRNA在血腦屏障中的遞送。

“研究表明,聚合siRNA納米藥物具有良好的血液穩(wěn)定性,可以通過血糖控制的Glut1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有效地穿透血腦屏障?!毖ρ┙榻B,為了迷惑血腦屏障的“守衛(wèi)”,增加通過效率,研究團(tuán)隊(duì)還增加了偽裝,把聚合siRNA納米藥物偽裝成紅細(xì)胞膜。

業(yè)內(nèi)專家表示,目前使用納米顆粒作為載體向大腦遞送藥物的研究頗具前景,科學(xué)家們也對(duì)納米顆粒突破血腦屏障寄予了厚望。

距離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走

不過目前大部分納米顆粒技術(shù)還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,很多機(jī)制還不是特別清楚,其臨床應(yīng)用的安全性也被科學(xué)家質(zhì)疑。比如采用金等金屬作為納米顆粒載體,短期使用可能沒有問題。但是治療阿爾茨海默病、帕金森病等疾病,可能需要患者長(zhǎng)期用藥,日積月累的金元素富集在大腦中,以何種途徑從人體中代謝出來(lái)是個(gè)問題。

近年來(lái),天津大學(xué)常津教授團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑,利用由人體血清白蛋白做成的納米顆粒攜帶藥物,嘗試把藥物從鼻腔滴入,繞開血腦屏障“抄近路”進(jìn)入大腦,為藥物治療大腦疾病找到了一條“捷徑”。

該團(tuán)隊(duì)抓住目前公認(rèn)的誘發(fā)阿爾茨海默病的可能因素,即金屬離子聚集觸發(fā)的Aβ淀粉樣沉積和乙酰膽堿失衡,提出需要一種既能抑制和減少金屬離子聚集,又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療方法實(shí)現(xiàn)該病的治療。

在現(xiàn)有藥物中,研究團(tuán)隊(duì)選取了氯碘羥喹和多奈哌齊兩種藥物,把它們裝進(jìn)由人血清白蛋白做成的納米顆粒。“我們研制的納米顆粒具有良好的生物安全性?!痹撗芯繄F(tuán)隊(duì)研究人員武曉麗介紹,為了跨越鼻腔黏膜這道天然屏障靶向治療病灶,研究人員還在納米顆粒上添置了兩種特別的“小裝備”:一種是可跨越鼻黏膜的跨膜肽(TAT),它可以提高納米顆??邕^鼻黏膜的效率;另一種是靶向制劑神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1),它可以幫助已穿過鼻黏膜的藥物快速聚集到腦內(nèi)病變部位。

研究結(jié)果顯示,該人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)可顯著提高治療藥物的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。阿爾茨海默病小鼠模型顯示,該納米藥物可改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變,挽救記憶障礙,減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。

“未來(lái)可以把納米顆粒作為一個(gè)載體平臺(tái),攜帶多種藥物。同時(shí)在納米顆粒上裝載各種靶向,使得給藥更加精準(zhǔn)。”武曉麗介紹,其所在的研究團(tuán)隊(duì)目前將納米技術(shù)與靶向控釋、光遺傳學(xué)、聲遺傳等技術(shù)相結(jié)合,合成了多種具有優(yōu)異特性的納米材料,并自主研發(fā)了一系列多模態(tài)探針引導(dǎo)的可視化納米藥物,可應(yīng)用于多種疾病的可視化治療。

雖然各項(xiàng)技術(shù)離真正應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的路要走,但可以說(shuō),納米顆粒已開啟向大腦遞藥的新征程。

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