打破原有認(rèn)知，揪出癌細(xì)胞中的“靜默殺手”
某些處于靜息狀態(tài)的干細(xì)胞不但會(huì)躲過(guò)阻止細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的腫瘤治療手段，而且還會(huì)通過(guò)休眠產(chǎn)生耐藥性，并且可以突變、重塑轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋碃顟B(tài)的腫瘤上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤快速生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。這樣的干細(xì)胞被稱作“靜默殺手”。
◎本報(bào)記者 陳 曦 通訊員 吳軍輝
2月18日，記者從南開大學(xué)獲悉，來(lái)自南開大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)和美國(guó)耶魯大學(xué)的研究人員在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《先進(jìn)科學(xué)》(Advanced Science)最新一期上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果。他們利用同一單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序合并分析端粒長(zhǎng)度技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸腫瘤干細(xì)胞所處的不同狀態(tài)和分子特征。
他們發(fā)現(xiàn)，某些處于靜息狀態(tài)的干細(xì)胞不但會(huì)躲過(guò)阻止細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的腫瘤治療手段，而且還會(huì)通過(guò)休眠產(chǎn)生耐藥性，并且可以突變、重塑轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋碃顟B(tài)的腫瘤上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤快速生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。這樣的干細(xì)胞被稱作“靜默殺手”。這一發(fā)現(xiàn)，改變了以往對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的傳統(tǒng)認(rèn)知，為腫瘤治療特別是抑制腫瘤復(fù)發(fā)提供了新思路。
腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的始作俑者
結(jié)直腸癌是第三大最常見惡性腫瘤的疾病，其死亡率也排全球第三，并且呈現(xiàn)發(fā)病年輕化趨勢(shì)，研究表明腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是大多數(shù)結(jié)直腸癌終末期患者死亡的主要原因。進(jìn)一步研究表明，腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者治療后復(fù)發(fā)的潛在元兇。
然而，腫瘤干細(xì)胞具有哪些真實(shí)特征，其在腫瘤中所占比例，如何致病，為什么會(huì)產(chǎn)生耐藥性，其耐藥機(jī)制是什么等一系列關(guān)鍵問(wèn)題仍不夠清楚。破除以往將腫瘤作為混合整體來(lái)研究的思路局限，更加清晰、深入、精準(zhǔn)地認(rèn)識(shí)原位腫瘤干細(xì)胞，成為破解難題的關(guān)鍵。
為此，研究人員利用整合單細(xì)胞技術(shù)對(duì)病人原代結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行了深入分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，真正具有強(qiáng)干性的腫瘤干細(xì)胞所占比例極其稀少。令人驚訝的是，這些腫瘤干細(xì)胞通常處于靜息狀態(tài)，端粒酶活性低，由于不增殖，因而能夠維持相對(duì)較短的端粒長(zhǎng)度。研究結(jié)果表明，這些“靜默”的腫瘤干細(xì)胞可以重塑為增殖活性高、端粒較長(zhǎng)、端粒酶等端粒維持相關(guān)的基因被激活的腫瘤上皮細(xì)胞。
新發(fā)現(xiàn)將優(yōu)化腫瘤治療策略
端粒是存在于真核生物染色體末端并維持基因組穩(wěn)定的帽子樣結(jié)構(gòu)，大部分體細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度由于沒(méi)有端粒酶的維持會(huì)隨著細(xì)胞分裂而不斷縮短，并最終走向衰老。但是，已知有超過(guò)90%的腫瘤細(xì)胞卻可以依靠端粒酶來(lái)維持端粒使其達(dá)到永生化的狀態(tài)。因此，抑制端粒酶活性成為治療腫瘤的一種可能路徑。
“目前一般認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞端粒長(zhǎng)、端粒酶活性高。但我們的這項(xiàng)研究工作發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上，腫瘤干細(xì)胞存在著不同的狀態(tài)。”論文通訊作者之一、南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、南開大學(xué)人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院、藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉林教授說(shuō)。
“我們還發(fā)現(xiàn)，腫瘤上皮細(xì)胞與靜息狀態(tài)的腫瘤干細(xì)胞具有共同的表面分子標(biāo)志物，因而以前也被認(rèn)為是腫瘤起始細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞的群體有可能是腫瘤上皮細(xì)胞。”劉林說(shuō)，隨后針對(duì)整個(gè)腫瘤組織和癌旁組織的更高通量單細(xì)胞分析結(jié)果也印證了上述發(fā)現(xiàn)。
這些研究結(jié)果表明，腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與靜息態(tài)的腫瘤干細(xì)胞聯(lián)系緊密。傳統(tǒng)的腫瘤治療雖然可以很好的殺傷處于增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，但靜息態(tài)的腫瘤干細(xì)胞有可能產(chǎn)生耐藥性。同樣，端粒酶抑制藥物也只能對(duì)增殖中的端粒酶陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞起作用，而不能對(duì)端粒短、端粒酶活性低，其處于靜息狀態(tài)的腫瘤干細(xì)胞起到靶向的效果。
這些發(fā)現(xiàn)將為優(yōu)化腫瘤治療策略，聯(lián)合靶向腫瘤干細(xì)胞并緩解腫瘤耐藥作用提供有益參考。
