近30多年，隨著基因編輯等技術(shù)的興起，異種器官移植臨床前研究取得巨大進(jìn)展，通過基因改造技術(shù)基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥和凝血紊亂等問題。
——潘登科 中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會異種移植學(xué)組副組長、四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長
◎本報記者 吳純新 羅朝淑
通訊員 王瀟瀟
當(dāng)?shù)貢r間1月20日，《美國移植雜志》刊發(fā)阿拉巴馬州立大學(xué)研究人員的論文，披露他們在去年9月成功完成了將一對經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植給一名腦死亡患者的試驗。這也是目前已經(jīng)公開的第二個豬腎異體移植案例。
而在美國當(dāng)?shù)貢r間1月7日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科團(tuán)隊成功將一顆基因修飾豬的心臟移植到一名57歲男性心衰患者體內(nèi)。這是全球首例轉(zhuǎn)基因豬心移植到人體的手術(shù)。
1月15日，據(jù)馬里蘭大學(xué)人工器官實驗室主任吳忠俊教授透露，該患者目前已脫離體外膜肺氧合(人工肺)的支持，開始下地走路。
異種器官移植曾歷經(jīng)多次嘗試
中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會異種移植學(xué)組副組長、四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長潘登科介紹，人類很早之前就已開始嘗試異種器官移植，20世紀(jì)80年代，美國醫(yī)生就為一名不幸罹患先天性心臟病的嬰兒移植了一顆狒狒的心臟，但后來因急性免疫排斥，患兒生命只維持了不到一個月。
但本次心衰患者接受的豬心臟經(jīng)過了基因改造，科研人員對提供心臟的豬進(jìn)行了10處基因編輯，敲除了3個導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)的相關(guān)基因和1個與豬心臟組織過度生長相關(guān)的基因，同時插入了6個人類免疫、凝血、炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)基因。此外，還使用了一種新開發(fā)的免疫抑制劑——抗CD40抗體藥物，以防止異種移植的排異反應(yīng)。患者移植后沒有出現(xiàn)超急性的免疫排斥，術(shù)后狀態(tài)良好。
在進(jìn)行基因編輯豬心臟移植手術(shù)之前，科學(xué)家已經(jīng)完成了基因編輯器官移植到猴子身上的安全性和有效性的關(guān)鍵測試。
去年10月至12月，紐約大學(xué)朗格尼健康中心先后兩次將經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植給腦死亡病例的試驗均取得成功，未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，54小時內(nèi)腎臟功能正常。
2019年10月，哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院團(tuán)隊成功將基因工程改造的豬皮膚用于人類燒傷傷口的覆蓋。這是第一例由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的非人類器官移植臨床試驗，也是首次成功將基因編輯的動物組織直接移植到人類傷口的嘗試。
目前，豬器官移植受體最長存活時間為原位腎臟557天，原位心臟195天，異位心臟945天。
目前只走出了“萬里長征第一步”
潘登科認(rèn)為，無論供體來源于豬、狒狒或是其他，進(jìn)行異種器官移植必須攻克三大難題，即免疫排斥反應(yīng)、凝血功能障礙和生物安全問題。
其中，免疫排斥反應(yīng)包括超急性、急性和細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)，是異種器官移植面臨的最主要難題。潘登科說，近30多年，隨著基因編輯等技術(shù)的興起，異種器官移植臨床前研究取得巨大進(jìn)展，通過基因改造技術(shù)基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥和凝血紊亂等問題。加上免疫抑制劑的發(fā)展，極大地促進(jìn)了異種器官移植的發(fā)展。
“生物安全問題主要指跨物種間交叉感染的風(fēng)險。如疾病傳播、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染等，這也是異種器官移植必須解決的難題。”潘登科介紹，豬攜帶有可能導(dǎo)致人類感染的病原體，包括彎曲桿菌、傷寒沙門氏菌、鼠疫桿菌等細(xì)菌，也包括圓環(huán)病毒、豬巨細(xì)胞病毒、豬逆轉(zhuǎn)錄病毒等病毒。
針對移植器官的生物安全性問題，目前可利用屏障環(huán)境，結(jié)合剖腹產(chǎn)手術(shù)對供體豬進(jìn)行凈化。此外，還可以利用基因編輯技術(shù)去除豬內(nèi)源性病毒。
2017年，美國哈佛大學(xué)楊璐菡教授和她的團(tuán)隊就通過內(nèi)源性基因編輯方法，利用基因剪刀技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，并成功克隆出無內(nèi)源性病毒的“豬2.0”。
“盡管異種器官移植研究取得了很大進(jìn)展，但移植器官的功能兼容性卻成了尚待解決的問題，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗。”楊璐菡表示，解決供體豬的異種病毒傳播風(fēng)險和免疫兼容性只是“萬里長征第一步”，目前還需要不停地摸索和改進(jìn)異種移植器官在功能上的兼容性。
我國異種器官移植蓄勢待發(fā)
在異種器官移植領(lǐng)域，雖然頭部領(lǐng)跑企業(yè)主要為美國企業(yè)，但中國企業(yè)也在蓄勢待發(fā)。目前國內(nèi)進(jìn)行異種器官移植研究的企業(yè)主要有賽諾生物和中科奧格等。
2005年8月9日國際在線報道，中國自主完成的第一頭克隆豬誕生了，潘登科就參與了這頭克隆豬的培育。2010年11月，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所科研團(tuán)隊成功培育出4頭適宜人體器官移植的基因改造豬。潘登科說，這4頭豬是我國首次消除超急性免疫排斥基因的器官移植豬。2018年，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院將10余年科研成果——基因修飾豬研發(fā)的核心技術(shù)及基因編輯豬種群，轉(zhuǎn)讓給中科奧格，將實驗室技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)技術(shù)。
潘登科介紹，我國在將基因編輯豬器官移植到非人靈長類研究方面，采用人體臨床免疫抑制方案，深入開展了異種器官移植的免疫基礎(chǔ)研究。
目前異種器官移植主要是在沒有其他方法可用的情況下進(jìn)行的試驗治療。隨著我國在該領(lǐng)域的快速發(fā)展，異種器官移植的審批、監(jiān)管和倫理制度等都亟待建立。
