新發(fā)現(xiàn)或令T細胞成“賽博坦戰(zhàn)士”

◎本報記者 張佳星

T細胞是免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)士”，負責殺傷腫瘤細胞，但它也會累。T細胞耗竭會使其喪失能力。

有沒有可能讓T細胞成為不知疲倦的“賽博坦戰(zhàn)士”？

1月11日，《自然·免疫》雜志刊發(fā)中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所黃波團隊的最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)，曾被認為是為T細胞增殖、生長提供關(guān)鍵信號的細胞因子白介素2（IL-2），如果出現(xiàn)的時機不對，竟也能讓T細胞感覺疲勞。進一步的動物實驗表明，如果適時“出手”阻斷白介素2的大量產(chǎn)生，將有望使免疫T細胞成為“賽博坦戰(zhàn)士”。

從腫瘤微環(huán)境入手，發(fā)現(xiàn)反常

當一個人覺得好累，胳膊酸痛抬不起來，那是乳酸在肌肉中積聚。

當T細胞喊“累”，在腫瘤組織中耗竭，放任癌細胞，那又是什么原因?qū)е碌哪兀?/p>

尋找關(guān)鍵因素，從腫瘤微環(huán)境入手。

然而，腫瘤微環(huán)境的信號中，沒有伴隨T細胞耗竭出現(xiàn)新的因子，也就是說，相當于沒有明顯的“乳酸聚集”。

“最開始我們試了很多因子，包括人們熟知的細胞因子。”論文作者對科技日報記者表示，在研究初期他們也是百思不得其解，T細胞在腫瘤微環(huán)境中收到的細胞因子信號差不多，卻會給出不同反應。

是什么讓T細胞有了“累”的感覺？

換了一種思路，研究團隊從效果入手分析了癌癥晚期組織中量最大的細胞因子。

“人們的印象中，白介素2一出現(xiàn)就和生長、增殖相關(guān)，給人正能量的感覺。”論文作者說，但它卻一反常態(tài)地在晚期出現(xiàn)的特別多，其他細胞因子則相對只有少量。

這種反常給了研究團隊啟發(fā)，在隨后的細胞試驗中，他們證實了自己的猜測：白介素2反常的高表達確實讓T細胞表現(xiàn)了“耗竭”的狀態(tài)。

在人類的腫瘤組織中，團隊也證實了這一點，晚期腫瘤患者的腫瘤標本表達了高量的白介素2。

順藤摸瓜，探尋機理

高量表達的白介素2是誰產(chǎn)生的呢？

“我們發(fā)現(xiàn)，早期和晚期的白介素2，來源不是同一類T細胞。”論文作者說，成也蕭何敗也蕭何，但“蕭何”源頭不同。

早期的細胞因子屬于“自產(chǎn)自銷”型，CD8 T細胞（一種免疫細胞類型）自己釋放因子自己用，后期則是“別人產(chǎn)、自己銷”——黃波團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤部位導致T細胞耗竭的IL-2主要來源于CD4 T細胞。這種T細胞在腫瘤的中晚期才進入腫瘤內(nèi)部，它參與耗竭機制，再次顯示機體免疫系統(tǒng)的復雜與陰陽兩面性。

當“別人產(chǎn)”的大量的白介素2“排山倒海”而來，沒有一個平衡的抑制機制，因此開啟了T細胞內(nèi)部的另一條通路。

白介素2誘導CD8 T細胞大量合成色氨酸羥化酶1，此酶催化色氨酸生成羥色氨酸，羥色氨酸結(jié)合芳香烴碳氫化合物受體（AhR），促進其入核，直接上調(diào)免疫抑制性受體的表達，從而誘導T細胞耗竭。

適時阻斷，為T細胞“戰(zhàn)士”持續(xù)注入動力

“我們在腫瘤小鼠中進行了活體試驗，通過加入阻斷白介素2的小分子物質(zhì)，可以發(fā)現(xiàn)，對于早期小鼠，如果阻斷白介素2，腫瘤是會變大的；而如果是晚期小鼠，做同樣的操作，腫瘤會變小。”論文作者說。

在人類的腫瘤組織中，團隊進行了細胞因子來源的探究，通過流式分析，分離出不同的T細胞類型，發(fā)現(xiàn)人類晚期腫瘤中CD4 T細胞“接手”了白介素2釋放的重要工作。

免疫治療取得了很多成功的案例，但是“復發(fā)”成為困擾的關(guān)鍵問題之一。

“這主要是因為人們引入的T細胞‘戰(zhàn)士’在后期進入了耗竭狀態(tài)。”論文作者說，“而我們的工作就是為T細胞持續(xù)注入動力。”

團隊解析T細胞衰竭的通路中，有一個關(guān)鍵的芳香烴碳氫化合物受體，此類受體的競爭性阻斷，將有望促成T細胞持續(xù)分泌功能性的殺傷因子，這將成為一個可能的治療靶點，助力T細胞恢復先前殺腫瘤細胞的能力，是提升臨床腫瘤免疫治療的一個關(guān)鍵點。

據(jù)介紹，該工作獲得國家自然科學基金基礎(chǔ)科學項目和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程的資助。