可同時遞送兩種藥物、光控釋藥、腫瘤靶向
　　新型藥物載體減輕化療副作用

團(tuán)隊利用金納米粒子對有機金屬骨架進(jìn)行原位雜化，從而獲得具有同時遞送化療藥物和免疫增敏藥物的納米載體。同時還利用多種化學(xué)修飾，使納米載體具備了光控釋放、腫瘤靶向的作用，極大地提高了肝膽胰腫瘤治療的精準(zhǔn)性和有效性，減輕了藥物的副作用。

◎洪恒飛 杜 陽 本報記者 江 耘

將化療藥物與吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可顯著激活人體抗腫瘤免疫反應(yīng)、提升療效。然而，這種有望成為臨床治療惡性腫瘤一縷曙光的聯(lián)合療法仍然會不可避免地引發(fā)一定的副作用，這限制了該療法的應(yīng)用普及。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院院長、肝膽胰外科學(xué)科帶頭人王偉林教授和浙江大學(xué)高分子系毛崢偉教授團(tuán)隊利用金納米粒子對有機金屬骨架進(jìn)行原位雜化，從而獲得具有同時遞送化療藥物和免疫增敏藥物的納米載體。相關(guān)研究發(fā)表在近日出版的國際頂級期刊《先進(jìn)材料》上。

“同時我們還利用多種化學(xué)修飾，使納米載體具備了光控釋藥、腫瘤靶向的作用，極大地提高了肝膽胰腫瘤治療的精準(zhǔn)性和有效性，減輕了藥物的副作用。”論文第一作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院丁元博士介紹。

組合療法治腫瘤 對人體有一定副作用

腫瘤免疫治療是近年來新興的腫瘤治療方式。人體免疫細(xì)胞抗擊腫瘤，需要對腫瘤抗原進(jìn)行識別和呈遞。一旦腫瘤隱藏自身特異性抗原，免疫系統(tǒng)就無法對其進(jìn)行識別，也就無法產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫治療的原理即解除腫瘤這種隱身特性，促使免疫細(xì)胞識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

由于腫瘤具有異質(zhì)性，在接受免疫治療后只有一小部分患者體內(nèi)會產(chǎn)生有效的T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

“腫瘤細(xì)胞抗原能刺激特定的免疫細(xì)胞，使免疫細(xì)胞活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生抗體和效應(yīng)T細(xì)胞，這一特性被稱為腫瘤免疫原性。”王偉林介紹，由于腫瘤免疫原性較弱，因此很難引起強烈免疫殺傷反應(yīng)。“這是腫瘤逃避機體免疫監(jiān)視、導(dǎo)致免疫治療效果不佳的重要機制。”

化療藥物可以增強腫瘤對免疫治療的敏感程度，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞強烈、持續(xù)的免疫原性死亡，從而增強免疫治療的有效性。此時，再利用IDO抑制劑，可以進(jìn)一步激活T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)最終消滅腫瘤組織，提高化療的療效。

“目前IDO抑制劑并未批準(zhǔn)上市，但從2015年起，在國際范圍內(nèi)，其與化療藥聯(lián)用的臨床試驗就已經(jīng)初步開展，目前多項臨床研究已經(jīng)進(jìn)入三期，正式進(jìn)入臨床應(yīng)用指日可待。”王偉林說，化療藥物和IDO抑制劑相輔相成，但進(jìn)入人體后，由于非特異性富集，仍會對人體造成一定的副作用。

近紅外光控制 定點釋放納米藥物

“團(tuán)隊利用金納米粒子對有機金屬骨架進(jìn)行原位雜化。”毛崢偉解釋道，就是將氯金酸溶液加入有機金屬骨架中，通過一系列化學(xué)反應(yīng)讓有機金屬骨架表面生長金納米粒子，整體外形像表面嵌了很多葡萄干的球形蛋糕。

近年來，金納米粒子因具有表面等離子共振吸收的特性被廣泛用于生物傳感和醫(yī)學(xué)檢測。例如新冠病毒的膠體金檢測法，修飾了抗體的膠體金在和抗原如病毒結(jié)合后產(chǎn)生檢測信號。4-氨基苯硫醇可與金納米粒子結(jié)合，并在光照下被金表面等離子激元催化形成二聚體，提升信號強度。

研究團(tuán)隊從中得到啟發(fā)，嘗試?yán)盟幬锱c金納米粒子結(jié)合發(fā)生二聚化的特性，開展藥物光控釋放的研究。

“光具有非常好的可控性，但通過光來控制藥物釋放，以往并不多見，需要先解決一項技術(shù)難題。”毛崢偉介紹，過去通常只能做到使用紫外光、可見光等低波段的光，這些光波長短、穿透性很差。“但近紅外光的穿透性相比于它們大大提升，從幾個微米增加到了幾個厘米的厚度，使得光控釋藥物在體內(nèi)更容易實現(xiàn)。”

研究團(tuán)隊用近紅外光照射腫瘤部位后，腫瘤部位富集的納米藥物可以響應(yīng)性定點釋放，從而能顯著減少對正常細(xì)胞的損害。

防止被干擾或清除 運輸載體“武裝改造”

研究中，金納米粒子起到的是前藥載體和近紅外響應(yīng)器的作用。有機金屬骨架主要作為整個納米藥物的基質(zhì)，并且通過疏水作用將IDO抑制劑吸附在其孔道內(nèi)，起到載藥的作用。

“還有一個問題是，藥物在體內(nèi)易被血液中的蛋白結(jié)合并被巨噬細(xì)胞清除。”毛崢偉說，團(tuán)隊對載體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使其具備高度的血循環(huán)穩(wěn)定性和腫瘤靶向特異性，使納米藥物可以持續(xù)、穩(wěn)定、精準(zhǔn)地投遞到腫瘤部位，并進(jìn)行富集，力求以最小的劑量，精準(zhǔn)靶向腫瘤并通過近紅外光響應(yīng)釋放技術(shù)激活化療藥物和IDO抑制劑，從而引發(fā)人體抗腫瘤免疫反應(yīng)，實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療。

通過熒光成像顯示，這種方式運送的抗癌藥物能夠被腫瘤細(xì)胞特異性吞噬，在近紅外光照射的控制下只有腫瘤細(xì)胞才能特異性激活，不會讓在光照區(qū)域以外的正常組織的細(xì)胞被激活，因此大大避免了藥物的副作用。

“在治療期間，注射納米藥物的小鼠體重沒有明顯減輕，而且沒有監(jiān)測到明顯的毒性癥狀。”丁元表示，后續(xù)團(tuán)隊還將開展長期深入的安全性研究。

“目前利用金納米載體開發(fā)的新型抗腫瘤藥物已完成小動物實驗，驗證了其有效性和安全性，團(tuán)隊準(zhǔn)備進(jìn)一步在大動物身上系統(tǒng)評估其生物安全性，為臨床研究奠定基礎(chǔ)。”王偉林表示，團(tuán)隊同時在攻關(guān)納米藥物大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的方法，以期盡早實現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。